慢性乙型肝炎临床临床治愈仍然较难,现有标准的核苷(酸)类似物可有效降低病毒水平,但不能完全消除残留的病毒复制,并且在停药治疗后无法维持持续的治疗应答。核心蛋白抑制剂(CIs)是一类直接作用抗病毒药物的代表药物。乙肝病毒核心蛋白抑制剂(CIs)和核苷(酸)类似物的联合用药在早期研究中已表现出有效的抗病毒活性,目前正在长期的 Phase 2 期研究中进行评估。

基于细胞的抗病毒测定和作用机理研究,Assembly Biosciences 公司研究人员利用诱导的HepAD38细胞系,感染的 HepG2-NTCP 细胞和原代人肝细胞,以及先前描述的多种方法,发现确定了3种化学性质上不同的核心蛋白抑制剂(CIs)临床候选药物 ABI-H0731,ABI-H2158 和 ABI-3733,目前它们分别处于 Phase 2期临床, Phase 1b期临床和 IND-enabling 研究中。

Phase 2a 期 ABI-H0731-201 ( 201研究, 病毒被核苷(酸)类似物抑制的患者) 研究和ABI-H0731-202 ( 202 研究,未经治慢乙肝患者)研究是在慢乙肝患者中进行的 24周用药双盲、安慰剂对照研究,这两项研究之后跟随着一个开放标签拓展研究ABI-H0731-211 ( 211研究) ,在该项研究中受试者将接受额外的 ABI-H0731 加核苷(酸)类似物联合用药治疗52周。Phase 1b 期 ABI-2158-101研究是一项在HBeAg阳性慢乙肝患者中进行的 ABI-H2158 单药用药14天观察研究。

最终研究结果显示,核心蛋白抑制剂(CIs)抑制HBV复制周期的多个方面,通过阻断pgRNA的衣壳化和过早融化(prematurely melting)现有的核衣壳并防止其将rcDNA转运到细胞核中以转化为cccDNA来降低病毒水平。第24周的最终结果证实,联合治疗的患者HBV DNA和RNA水平下降幅度更大(研究202),并且更大比例的患者实现了DNA“ TND(病毒没有检测到)”(82%vs 0%)和RNA。

而根据我国国家药品监督管理局药品评审中心公布信息显示,由 Assembly Biosciences 公司研发的在研乙肝新药 ABI-H2158 和 ABI-H0731 国内临床试验已经获得国家药监局的临床试验默示许可,这两款药物已经获得了在中国内地开展临床试验的许可。并且ABI-H2158 的临床试验状态为(正在进行中),但受试者的招募工作还未开始,试验的通俗题目是“在慢性乙肝感染患者中评价ABI-H2158药代动力学和药效学的研究”,试验登记号为:CTR20191458。具体开展临床试验的医院目前未见公开公布。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!

信息来源:Eliminating residual HBV replication – A critical gateway to cure


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