2020年11月13~16日,国际肝病学界年度盛会——美国肝病研究学会年会(AASLD2020)以全程网络会议形式隆重举行,为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容,提供了更为便利深入的学术交流机会。  

慢性乙型肝炎是我国的重要公共卫生问题,也是本届AASLD年会的主要讨论领域。“肝愈之道”AASLD特别直播——“AASLD超级公开课”直击大会现场,追踪慢性乙型肝炎的新药研发、真实世界研究、临床热点问题等最新动态。本期超级公开课特别邀请到中山大学附属第三医院感染科彭亮教授,解读AASLD年会慢性乙型肝炎领域的多项真实世界研究和临床研究二次分析,剖析丙酚替诺福韦(TAF)等抗病毒药物在临床应用的趋势和现实问题。  

彭亮教授解读AASLD:慢乙肝治疗最新真实世界动态与临床研究解读

中国慢乙肝初治或慢性肝衰竭急性发作患者,应用TAF的疗效与安全性  

彭亮教授首先介绍其团队在本届AASLD年会的两项真实世界研究壁报,第一项研究探索中国慢乙肝初治患者应用TAF/富马酸替诺福韦酯(TDF)/恩替卡韦(ETV)治疗48周的疗效与安全性,该前瞻性研究共入组116例患者,用药根据患者意愿选择,29例患者为TAF治疗,43例为TDF治疗,44例为TDF治疗[1]。  

疗效数据显示,TAF/TDF/ETV组患者在治疗48周时HBVDNA检测不到(<20IU/mL)的比例分别为83.3%、78.1%、78.6%,组间差异无统计学意义(见图1);三个治疗组HBsAg定量在第48周时均较基线有所下降,但均未实现HBsAg清除。  

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图1:48周.时各组HBVDNA未检出比例  

治疗期间患者未接受其他护肝降酶治疗,48周时三组ALT复常率分别为81.5%、79.4%、72.4%,三组间差异仍无统计学意义,反映了三种强效低耐药药物对肝酶复常的效力(见图2);随访期间均未发生药物相关不良事件,48周时TAF组血肌酐及估算肾小球滤过率(eGFRCG)变化幅度在数值上均相对最小(P>0.05),提示TAF治疗肾脏保护的潜在优势或更明显。  

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图2.48周时各组ALT复常率  

第二项壁报为中国HBV相关慢性肝衰竭急性发作(HBV-ACLF)患者应用TAF/TDF/ETV治疗48周的疗效与安全性[2]。在我国仍有大量患者未接受正规抗病毒治疗,因此HBV-ACLF仍为临床中的常见情况。该研究设计与第一项研究类似,同样根据患者意愿选择用药,共13例患者为TAF治疗、16例为TDF治疗、32例为ETV治疗,后续入组仍在继续当中。  

研究添加治疗48周时患者生存率作为主要终点之一,三组患者生存率分别为69.2%、75.0%和50.0%,组间无显著性差异(P=0.186,见图3);患者HBVDNA降至检测不到的比例分别为83.3%、71.4%和88.9%,组间差异同样无统计学意义。  

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图3.治疗48周时患者生存率  

肾功能指标显示,TAF组患者48周时有血清肌酐下降幅度更大的趋势(P=0.114),数值降至基线水平以下,且TAF组eGFR在第12周时即体现显著升高趋势(见图4),最终eGFR较基线变化不大,明显高于TDF、ETV组,后续更长期随访和更多检测结果,或将明确TAF肾功能保护的实际效果和价值。  

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图4.治疗48周时eGFR较基线变化情况  

以上两项我国的真实世界研究均显示,用于慢乙肝初治或HBV-ACLF患者时,TAF能够达到与TDF、ETV相似的疗效,且有更好的肝肾功能保护作用。  

深入剖析临床研究数据,为抗病毒治疗现实问题提供答案  

TAF用于慢乙肝患者的疗效和安全性主要经临床III期108研究和110研究确立,此外还有经治患者由TDF换用TAF的临床III期4018研究,对以上研究的数据再分析仍可挖掘许多信息。本届AASLD年会公布了两项对以上三大临床研究数据的再分析研究。  

第一项为108研究和110研究中患者基线HBVDNA水平,是否影响TAF/TDF治疗96周时ALT复常率的分析[3]。TAF/TDF在研究双盲阶段的病毒抑制率相似,而在治疗第48、96周时,TAF组根据中心实验室或2018年AASLD标准评价的ALT复常率均显著更优(见图5)。 

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图5.治疗48/96周时TAF/TDF组ALT复常率  

在治疗48周时与TDF相比,TAF治疗在高病毒载量(≥8log10IU/mL)及中病毒载量(6-7log10IU/mL)患者中,ALT复常率显著更高,96周时除以上两组外,TAF治疗在低病毒载量(<5log10IU/mL)患者中的ALT复常率也显著更高(见图6)。分析显示TAF治疗是ALT复常的正向预测因子,患者HBeAg阳性,合并糖尿病或脂肪肝是负向预测因子;基线HBVDNA水平会影响TDF治疗下的ALT复常,但不影响TAF治疗下的ALT复常。  

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图6.患者不同基线HBVDNA水平下的ALT复常率  

综上所述,对108研究和110研究近1600名慢乙肝患者的分析显示,TAF治疗的早期ALT复常率显著优于TDF治疗,而在总体人群或TAF治疗人群中,基线HBVDNA水平不影响ALT复常率,结论与中国慢乙肝初治患者的真实世界研究类似。  

另一项分析则针对4018研究中,患者随食物同服或不同服TAF对疗效与安全性的影响[4]。在研究入组的488例患者中,共162例(33%)不与食物同服TAF,TDF和TAF治疗组各有81例,分析评估了病毒学抑制率、不良事件及实验室检查异常、骨肾安全性指标的差异。  

分析显示,无论患者是否随食物同服TAF,病毒抑制率均无显著差异(见图7),不良事件或实验室异常的发生率和严重程度也无明显差异,TAF治疗也均较TDF改善了肌酐清除率和髋/脊柱骨密度,提示TAF是否随食物同服与疗效和安全性的关系很小,但对慢乙肝初治患者仍应尽量按说明书服药,即日常与食物同服。  

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图7.随食物或不随食物服用TAF的患者间病毒抑制率无差异  

真实世界中接受TAF治疗的慢乙肝患者特征  

真实世界研究可提供接受TAF治疗的慢乙肝患者特征,有助于提示TAF的适用群体和获益对象,本届AASLD年会报告了一项中国香港前瞻性、区域性的TAF治疗慢乙肝患者队列研究[5],共入组58例经治慢乙肝患者,患者部分基线特征如图8所示,提示高龄、伴骨肾风险的慢乙肝患者使用TAF比例较高,此外肝脏硬度值(LSM)>6.0kPa的患者共21例,受控衰减参数(CAP)值>248dB/m的患者同样为21例,疗效及安全性则有待进一步随访。  

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图8.真实世界中TAF治疗慢乙肝患者特征  

小结  

TAF等强效低耐药药物的疗效和安全性优势已得到充分证实,本次AASLD2020年会上的多项最新研究,证实了我国初治患者、HBV-ACLF等不同患者群体的疗效优势,临床研究数据的再分析也解答了不同HBVDNA水平、是否与食物同服等情况对疗效的影响,相信TAF在我国的应用会进一步推广,让更适合TAF的患者人群尽早实现最优化治疗。  

参考文献:

1.ZhangYQ,etal.AASLD2020.Abstract779.  

2.ZhangYQ,etal.AASLD2020.Abstract780.  

3.LimYS,etal.AASLD2020.Abstract796.  

4.KaoJH,etal.AASLD2020.Abstract795.  

5.LiangLY,etal.AASLD2020.Abstract785.


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