中国乙肝临床治愈探索的现在和未来

2019年5月10日~12日,由中华预防医学会、中国肝炎防治基金会主办的“中华预防医学会感染性疾病防控分会2019年学术年会暨第二届中国感染论坛、中南区域感染科专科联盟学术研讨会”在广州隆重召开。

11日下午,由华中科技大学附属同济医院宁琴教授主持的病毒性肝炎专场中,中山大学附属第三医院感染性疾病科谢冬英教授针对我国在慢乙肝临床治愈方面的探索研究现状及展望进行了专题报告。


中国乙肝临床治愈探索的现在

2015年中国《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出临床治愈的概念,强调在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学改善。2017年EASL指南和2018年AASLD指南提出功能性治愈的概念,相当于临床治愈。

2005年后,全球开始了关于慢乙肝临床治愈相关的探索研究,我国走在了世界的前列。从2009年OSST研究启动至今近十年时间内,中国慢乙肝临床治愈研究的证据不断累积,陆续开展了New Switch、ICURE、Anchor、S-C、Pyramid等研究,均确证核苷(酸)类似物(NA)经治慢乙肝患者序贯/联合聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)可获得更高的临床治愈率,其中优势患者(基线HBsAg水平低且/或HBeAg水平低和HBV DNA水平低,且在治疗过程中HBsAg下降幅度较大)更佳。

●OSST研究为中国首个NA经治患者序贯PEG-IFNα研究,证实与恩替卡韦单药治疗相比,序贯PEG-IFNα治疗48周可获得更高的HBsAg清除率(8.5% vs. 0%),其中基线HBeAg清除且HBsAg< 1500 IU/mL的患者序贯PEG-IFNα治疗后HBsAg清除率可提升至22.2%。

●New Switch研究为中国大型NA经治患者序贯PEG-IFNα研究,研究表明NA经治获得 HBV DNA< 200 IU/mL且HBeAg清除的慢乙肝患者序贯PEG-IFNα治疗48周和96周后,分别有14.4%和20.7%可获得HBsAg清除;当基线HBsAg< 1500 IU/mL且治疗24周HBsAg< 200 IU/mL时,治疗48周和96周的HBsAg清除率可升高至51.4%和58.7%。

●Anchor研究为NA经治患者联合/序贯PEG-IFNα治疗的新成果。72周中期结果显示与恩替卡韦单药治疗相比,经过NA治疗获得HBV DNA<1000 拷贝/mL且HBsAg< 3000 IU/mL的慢乙肝患者联合/序贯PEG-IFNα治疗的HBsAg清除率显著提高(26% vs. 0%)。当联合治疗12周或24周时HBsAg水平下降≥1 log的患者72周HBsAg清除率分别高达80%和62.5%。

●Pyramid研究为应答指导的NA经治患者联合PEG-IFNα治疗研究,结果表明NA治疗6个月以上,获得HBsAg< 5000 IU/mL,HBeAg< 100 IU/mL且HBV DNA< 1000拷贝/mL的患者联合PEG-IFNα治疗24周获得HBsAg< 200 IU/mL的患者48周和72周的HBsAg清除率分别为20.6%和56.5%,若基线HBsAg< 1500 IU/mL,72周HBsAg清除率可高达57.1%。

●ICURE研究、S-C研究及香港研究也证明了NA经治优势患者序贯/联合PEG-IFNα治疗可获得高达30%~80%的临床治愈率。

为了推广中外专家研究成果,在真实世界积极探索、优化、完善慢乙肝临床治愈路径,2018年由中国肝炎防治基金会发起设立的“中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目”正式启动,计划在全国建立20多个示范基地医院,设立百余家项目医院,培养千名临床肝病医生,入组3~5万名使用NA治疗1年以上,HBV DNA已转阴且HBsAg< 1500 IU/mL的患者。强调乙肝临床治愈不是梦,优势患者可先行。



中国乙肝临床治愈探索的未来


临床治愈方案的优化

为进一步提高慢乙肝临床治愈率,现有治疗方案需进行不断的优化。NA经治患者序贯和联合PEG-IFNα治疗,哪种更佳?SWAP研究发现,NA联合或序贯PEG-IFNα治疗均可实现较高的HBsAg清除,但联合治疗的病毒学复发率及临床复发率更低。机理上,NA通过快速阻断病毒复制,可以缓解机体免疫迟钝,提高免疫系统对免疫调节因子的响应能力,PEG-IFNα具有病毒抑制与免疫调节的双重机制,NA联合PEG-IFNα治疗更有利于加速机体免疫应答重建,获得临床治愈机会更高。随着4+7带量采购政策的落地,NA的价格大幅下降,NA经治人群采用联合PEG-IFNα治疗策略,可能是更具效价比的选择。

另外,NA与PEG-IFNα的联合治疗,连续与脉冲式哪种更佳?NA维持治疗,可以持续抑制HBV DNA复制,减少复发,辅助特异性免疫重建;PEG-IFNα阶段性治疗,可以降低HBsAg水平,缓解特异性T细胞耗竭,逐步提升HBsAg清除率。NA维持治疗联合PEG-IFNα阶段性治疗策略,可能可追求更高的临床治愈率,这还需要进一步的探索研究来确证。

乙肝新药与乙肝临床治愈

截止2019年1月全球乙肝新药进展,暂无新药进入Ⅲ期临床,大多处于Ⅰ期及临床前研究阶段。应用直接抗病毒药物与免疫调节药物联合治疗,有望提高临床治愈率。近年已出现多项新药联合PEG-IFNα治疗方案:Replicor研发的REP 2139-Mg/REP 2165-Mg + 替诺福韦酯(TDF)+ PEG-IFNα以及埃森大学医院研发的进入抑制剂Myrcludex B + PEG-IFNα均处于Ⅱ期研究阶段。证明PEG-IFNα在乙肝临床治愈中的重要性。

从临床治愈到完全治愈

2016年9月8日-9日,AASLD和EASL组织了关于CHB治疗终点的研讨会,旨在就CHB治疗终点达成共识。认为现阶段追求乙肝完全治愈不太可行,临床治愈是可行的终点。完全治愈是指血清HBsAg检测不到,HBV DNA清除包括cccDNA和整合HBV DNA。已获得临床治愈的患者是否可通过继续治疗最终获得完全治愈还需要更前沿的探索。需要讨论制订统一的标准和操作流程来检测cccDNA的完全清除,以更好地帮助完全治愈相关研究的开展和实施。


随着临床治愈概念的提出及确定,追求临床治愈成为CHB治疗的主要目标。我国已有一系列CHB临床治愈探索研究证明,NA经治患者序贯/联合PEG-IFNα治疗可显著提高临床治愈率,其中优势患者的临床治愈率可大幅提升。珠峰工程项目的启动,将从真实世界对已有的临床研究探索结果进行验证,并探索更优化的临床治愈路径。(来源:国际肝病)


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