雨露肝霖编者按:2020年11月20日-22日,由《中华医学杂志》社有限责任公司主办,中华肝脏病杂志编辑部承办,中华医学会肝病学分会肝炎学组、华夏肝脏病学联盟、重庆医科大学病毒性肝炎研究所协办的第十二届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议在重庆顺利召开。会议就慢性病毒性肝炎抗病毒治疗的难点和热点问题进行广泛交流和深入探讨。11月21日,陈新月教授做了有关“慢性乙型肝炎定目标不定疗程的治疗策略与优势人群的选择”的报告。  

1.慢乙肝抗病毒治疗策略的思考——是定目标还是定疗程?  

陈新月教授:慢性乙型肝炎定目标不定疗程的治疗策略与优势人群的选择

慢乙肝患者的抗病毒治疗策略是在不断发展变化的。早期针对NA耐药,提出了IFNα+NA联合治疗策略解决耐药问题;随后PEGIFNα+NA联合+延长的治疗策略的提出,进一步提高了HBeAg和HBsAg清除率;随着对疗效的不断优化,“HBsAg清除可追求的”概念被提出,并在特殊人群中试行,HBsAg清除率提高到27.7%;如今,开始强调慢性乙型肝炎个体化抗病毒治疗策略——定目标不定疗程,以NA为基础,分阶段使用IFNα,以安全有效为原则,追求HBsAg清除。  

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2.PEGIFNα与NA联合治疗+延长疗程的优势  

已有多项研究显示延长基于PEGIFNα治疗可提高患者持久病毒学应答率和HBsAg清除率。其中一项联合治疗+延长疗程治疗HBeAg阴性慢乙肝患者的研究中,48周、96周和120周的HBsAg清除率分别为16%、28%和32%,延长治疗可大大提升临床治愈率。  

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PEGIFNα与NA联合治疗策略在机制上是互补的。NA可长期抑制HBVDNA,有很强的病毒学抑制作用;PEGIFNα有助于减少NA长期治疗耐药的发生,可加速机体免疫重建,增加HBeAg和HBsAg清除的机会。但PEGIFNα的长期治疗会导致CD8+T细胞耗竭从而影响疗效,而NA维持治疗则可以有效避免cccDNA回补,有效恢复CD8+T细胞的功能,为再次启动PEGIFNα提供理想的条件。  

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3.定目标不定疗程的治疗策略  

根据目前优化研究的启示发现:NA的维持治疗是乙肝临床治愈的基础,PEGIFNα是HBsAg清除的推动剂。但是固定疗程限制了抗病毒治疗疗效的最大化。那么“如何结合药物特点探索个体化治疗方案?——以药物为主体还是以患者为主体?定目标还是定疗程?”  

陈新月教授提出以HBsAg清除为导向的个体化治疗策略——定目标不定疗程。采用NA长期维持,PEGIFNα分阶段使用的方法,逐步降低HBsAg水平,每一阶段晋升优势患者比例,最终提升HBsAg清除率。  

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定目标不定疗程的治疗策略可满足临床个体化实际需求,使优势人群疗效最大化,最终提升临床治愈机会。  

4.特殊人群中慢乙肝临床治愈的探索  

陈新月教授团队的多项研究满足特殊人群的治疗需求,甚至达到临床治愈,包括非活动性HBsAg携带者(IHC)、慢性HBV携带产妇和NA耐药患者。  

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IHC人群可治疗,能治愈,高预测  

采用基于PEGIFNα的“新策略”治疗IHC,HBsAg清除率达44.7%,首次为IHC治疗提供有效数据,并提出更好预测指标——12周ALT升高及HBsAg下降>0.31log,预测有80%的患者获得临床治愈。  

开辟HBV免疫耐受者产后治愈之路,完善母婴阻断,填补领域空白  

采用基于PEGIFNα的“新策略”,联合治疗96周,HBeAg血清学转换率达53.3%,HBsAg清除率达26.7%。提出产后免疫耐受可打破,抓住机会,采用有效方案,获得临床治愈。  

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NA耐药者可获得可靠停药终点,彻底解决耐药问题  

NA长期治疗,导致复杂耐药,换用NA几乎无法获得HBsAg清除。首次提出PEGIFNα联合+延长治疗能够提高疗效,96周HBVDNA抑制率100%,HBeAg血清学转换率达47%,HBsAg清除率达18%。彻底解决NA耐药问题,达到可靠停药终点。  

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5.慢乙肝优势人群的定义  

我国慢乙肝治疗指南提出:在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢乙肝的临床治愈。那何为追求乙肝临床治愈的适合人群呢?  

研究显示48周HBsAg定量及下降幅度对HBsAg清除有更好的预测作用,且预测价值比24周更佳(P均<0.05)。  

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在对治疗48周时HBsAg水平对96周HBsAg清除率的预测分析中发现,以HBsAg“区间水平”划分的分析方法比“节点水平”预测更准确。  

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因此陈新月教授认为48周末HBsAg低水平(≤100IU/mL)是HBsAg清除的优势人群。  

优势人群随着疗程延长,HBsAg进行性下降,不断晋级更有可能实现HBsAg清除。而如何保持优势患者不断晋级并最终实现HBsAg清除呢?则正是前面所提到的定目标不定疗程的策略。  

总结  

48周HBsAg低水平(≤100IU/mL)是优势人群,采用定目标不定疗程的治疗策略在优势人群中更可能获得HBsAg清除。

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