衣壳组装调节剂(CAMs)是一种经过临床验证的治疗慢性乙型肝炎的代表策略。最近研究人员报道了一种新型的II类衣壳组装调节剂(CAMs)ALG-001075在小鼠AAV-HBV模型中具有优异的抗病毒效力和体内疗效。在本届美国肝病学会年(AASLD2020)上,研究人员描述了ALG-000184的前药ALG-001075的体外抗病毒特性和ADME特性。  

研究人员使用qPCR确定该药对HBVDNA的抗病毒活性。使用电子显微镜,尺寸排阻色谱法和荧光猝灭法研究该化合物的生化特性。在口服ALG-000184的有机或水性介质溶液或片剂给药后,在临床前物种中评估了ALG-001075的药代动力学(PK)特性。  

AASLD2020:在研乙肝新药ALG-000184正在作为一种潜在的同类最佳衣壳组装调节剂(CAMs)进行开发

ALG-001075和ALG-000184在以纳摩尔EC50值为基础的细胞分析中抑制了HBVDNA。ALG-001075对37种临床分离株具有广泛的抗病毒活性,涵盖基因型A至J,并且对衣壳组装调节剂(CAMs)耐药突变F23Y,I105F,I105T,T109M,Y118F和T128I保持活性,而T33N降低其抗病毒活性28倍。  

核苷(酸)类似物耐药突变不会影响ALG-001075的抗病毒活性。  

该化合物诱导形成小(?30nm)且形状均匀的球形HBV核心颗粒,对应于空衣壳,表明该化合物属于II类衣壳组装调节剂(CAMs)。  

ALG-000184的高水溶性、在SGF和SIF中的稳定性以及较高的总渗透性使其能在多种物种有效地转化为ALG-001075。犬类口服ALG-000184剂量1-12.6mg/kg后,无论剂型为有机、水溶液还是片剂,ALG-001075的暴露(auc0-inf)均呈剂量比例增加。  

进一步增加剂量会导致比剂量比例增加更大的暴露量。狗口服ALG-000184水溶液后,食物对ALG-001075全身暴露的影响微乎其微。当以片剂形式给药时,ALG-000184在狗中被完全吸收,并且具有高的ALG-001075全身性暴露。  

综上数据,研究认为,ALG-001075是一种具有广泛而有效抗乙肝病毒活性的Ⅱ类衣壳组装调节剂(CAMs)。犬口服ALG-000184后没有明显的食物效应。片剂中的ALG-000184在狗体内可完全口服吸收和较高的ALG-001075暴露。ALG-000184目前正在作为一种潜在的同类最佳衣壳组装调节剂(CAMs)进行开发。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!  

信息源:

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