编者按：2022年第57届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC2022）于2022年6月22-26日在英国伦敦举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的PD-L1抑制剂与大家分享。  

T细胞耐受是维持HBV持续感染的关键驱动因素，2019版中国《慢性乙型肝炎防治指南》指出，HBV慢性感染时，特异性T细胞易凋亡，产生细胞因子和增殖能力显著降低，功能耗竭，可能是导致HBV持续感染的机制之一。PD-1/PD-L1免疫检查点在耐受中起重要作用，阻断PD-1/PD-L1通路有可能恢复T细胞功能，有望参与到慢乙肝临床治愈中（相关链接）。EASL2022大会上公布了ArbutusBiopharma和AligosTherapeutics公司研发的系列新型口服小分子PD-L1抑制剂，能诱导HBV特异性T细胞活化从而发挥抗病毒作用。歌礼制药有关PD-L1抗体ASC22的IIb期临床数据显示，ALT急性升高与HBsAg的减少、清除以及血清学转换相关。  

研究一  新型口服小分子PD-L1抑制剂可重新激活慢乙肝患者的T细胞应答  

研究方法  

通过NFAT-JurkatT报告基因检测候选口服小分子PD-L1抑制剂的体外活性，在表达人PD-L1的CHO-K1细胞（CHO-K1-hPD-L1）和来自健康捐赠者的外周血单个核细胞（PBMCs）中证实了PD-L1的减少。用来自健康捐赠者和慢乙肝患者的PBMCs进行T细胞活性测定。在人全血进行非特异性细胞因子释放评估。在啮齿动物和非人灵长类动物（NHP）中进行药代动力学（PK）评估。在人源化PD-L1和PD-1MC38肿瘤小鼠模型中进行体内疗效评估。  

研究结果  

两种优化的PD-L1抑制剂在NFAT报告实验中介导了T细胞的有效激活（EC50s分别为13和18nM）。PD-L1抑制剂治疗通过一种新的内化机制降低了细胞表面PD-L1的表达，在CHO-K1-hPD-L1和原代人髓系细胞中EC50s范围为1.9-24nM。  

葡萄球菌肠毒素B刺激的PBMCs经PD-L1抑制剂治疗后，IL-2产生剂量应答性升高。PD-L1抑制剂治疗未引起人全血非特异性细胞因子的释放，显示良好的免疫安全性。PK曲线显示在啮齿动物和NHP中具有较低的系统清除能力。  

在MC38肿瘤模型中，每日一次口服10和30mg/kg的PD-L1抑制剂可显著抑制肿瘤生长，其T细胞活化功效与PD-L1抗体相当。PD-L1抑制剂体外治疗慢乙肝来源的PBMCs可导致HBV特异性T细胞再生。  

研究结论  

新型口服小分子PD-L1抑制剂能介导慢乙肝患者HBV特异性T细胞的活化和再生。这类化合物显示出与PD-L1抗体相当的体内抗肿瘤功效，具有良好的临床前特征，可进一步开发。  

研究二  肝靶向口服小分子PD-L1抑制剂能针对性激活肝脏中HBV特异性T细胞  

研究方法  

通过AlphaLISA®评估PD-1/PD-L1生化相互作用，共培养报告基因测定细胞活性，CHO细胞的PD-L1与JurkatT细胞的PD-1结合会抑制其NFAT活性。在PD-L1人源化MC38皮下异种移植物和AAV-HBV小鼠模型中评估体内药代动力学和药效学。在HBV感染患者的外周血单个核细胞中测定HBV特异性T细胞活性。  

研究结果  

基于结构和基本原理设计，Aligos公司确定了一系列口服小分子PD-L1抑制剂。在生化分析中，先导分子抑制PD-1/PD-L1相互作用的IC50值为16pM。在PD-1/PD-L1阻断细胞试验中，这些小分子PD-L1抑制剂增加了TCR信号传导，EC50值为1.5pM，其效力相当于nivolumab。  

在小鼠实验中，先导分子表现出良好的口服生物利用度和高肝脏/血浆暴露比率。当MC38荷瘤小鼠口服给药时，先导分子具有良好的耐受性。重要的是，这些小分子PD-L1抑制剂在依赖全身暴露的肿瘤模型中显示出与durvalumab相似的体内疗效。  

为了测试这些化合物是否可激活HBV特异性T细胞，本研究在先导化合物存在情况下，用HBV抗原肽刺激HBV感染患者的PBMCs。结果ALG-093453以剂量依赖性方式激活HBV特异性T细胞，作用类似或优于nivolumab和durvalumab。  

研究结论  

Aligos公司专门针对慢乙肝设计了口服小分子PD-L1抑制剂。先导分子在全身模型中显示出与FDA批准的PD-1/PD-L1抗体相似的体外和体内功效，同时具有较高的肝脏/血浆暴露比。小分子PD-L1抑制剂可能激活肝脏中HBV特异性T细胞，同时降低外周T细胞的活化。  

研究三  PD-L1抗体ASC22联合核苷治疗慢乙肝患者时的ALT急性升高与HBsAg的减少、清除以及血清学转换相关  

研究方法  

随机、单盲、多中心IIb期研究两个队列共纳入149例CHB患者（HBeAg阴性、HBsAg≤10000IU/mL、HBVDNA<20IU/mL），接受24周ASC22治疗（1或2.5mg/kg）或PBO，随访24周（NCT04465890）。在完成24周1mg/kgASC22Q2W+NAs（n=33）或PBOQ2W+NAs（n=11）治疗的患者中，分析ALT急性升高与HBsAg降低/清除的关系。ALT急性升高定义为血清ALT一过性升高大于3倍基线水平且超过2×ULN。  

研究结果  

接受ASC22+NAs或PBO+NAs治疗患者的基线血清HBsAg、ALT和AST水平相当。7例HBsAg降低>0.5log10IU/mL的患者的基线HBsAg水平均≤500IU/mL，其中3例患者出现HBsAg清除（<0.05IU/mL），1例HBsAg清除的患者在ASC22末次给药后6周出现HBsAb，获得HBsAg血清学转换。  

ASC22组有15%（5/33）的患者出现ALT急性升高，而PBO组没有。在7例HBsAg降低>0.5log10IU/mL或3例HBsAg清除的患者中，分别有4例和2例出现ALT急性升高。ALT急性升高患者的总胆红素和直接胆红素无明显变化。  

ASC22组发生更多的免疫相关AEs（irAEs）。最常见的irAEs为1级ALT/AST升高以及皮疹。  

研究结论  

ASC22治疗期间发生ALT急性升高被证明是有临床意义的免疫应答的一个指标，诱导HBsAg显著降低以及HBsAg血清学转换。  

肝霖君有话说  

PD-1/PD-L1抑制剂已广泛应用于各种实体瘤的治疗，最近2篇高分证据文章表明，干扰素α联合PD-1抗体能有效治疗HBV相关肝癌（相关链接一、二）。PD-1/PD-L1抑制剂治疗慢乙肝的相关研究也正如火如荼进行中，ArbutusBiopharma和Aligos公司研发的新型口服小分子PD-L1抑制剂均能有效激活HBV特异性T细胞，其T细胞活化能力与PD-1/PD-L1单抗相当甚至更优。聚乙二醇干扰素α也可刺激活化T/NK细胞和HBV特异性T细胞应答，并最终导致HBsAg清除（相关链接）。可见恢复特异性T细胞应答是一种有效的抗HBV作用机制。  

歌礼制药PD-L1抗体ASC22联合NAs治疗慢乙肝的IIb期临床数据显示，ALT急性升高与HBsAg的减少、清除以及血清学转换相关。这与之前有关干扰素的多项研究结果一致，ALT急性升高在聚乙二醇干扰素α治疗中很常见，且与HBsAg、HBVDNA快速下降以及更好的治疗应答有关（相关链接）。由此可见，ALT急性升高有时预示着机体免疫应答的调动以及更好的治疗效果，所以出现ALT急性升高千万不要惊慌，理性分析是哪种情况的ALT升高才能更好的指导临床治疗。  

参考文献：  

［1］EmilyPT,AndrewGC,GavinH,etal.Preclinicalactivityofsmall-moleculeoralPD-L1checkpointinhibitorscapableofreinvigoratingTcellresponsesfromchronichepatitisBpatients.EASL2022.Abstract(SAT391).  

［2］WuTF,SarahS,LiuC,etal.DiscoveryoforalPD-L1smallmoleculeinhibitorsspecificallydesignedforthetreatmentofchronichepatitisB.EASL2022.Abstract(SAT401).  

［3］WangGQ,CuiYM,XieY,etal.ALTflareswerelinkedtoHBsAgreduction,seroclearanceandseroconversion:interimresultsfromaphaseIIbstudyinchronichepatitisBpatientswith24-weektreatmentofsubcutaneousPD-L1AbASC22(Envafolimab)plusnucleos(t)ideanalogs.EASL2022.Abstract(OS091).  

往期内容请点击  

声明：
不要轻信任何医疗广告或新闻报道式广告！
请勿轻信素未谋面的网络医生!
本站所刊载的信息仅供参考，不能代表医生的诊断和治疗，请勿直接对照治疗而延误病情！
因个人主职工作时间不宽裕，网站未来仅保持不定期更新。