乙型肝炎病毒复制和病毒蛋白产生发生在肝细胞中。尽管肝脏是基于核酸的药物(例如反义寡核苷酸(ASO))的主要靶器官之一,但在全身性给药后,高百分比的反义寡核苷酸(ASO)会分配到非实质细胞中。

据推测,如果使用与N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联的反义寡核苷酸以更高的选择性将ASO递送到肝细胞中,则针对 HBV mRNA 的 ASO的活性可以得到改善。临床上,GalNAc 偶联的 ASO 对非偶联的 ASO的效力(20到30倍)有了实质性的提高。

在本次 HepDART 2019 大会上,GSK研究人员发表了一项比较具有相同靶序列的GalNAc 偶联 ASO(GSK3389404)与非偶联ASO(GSK 3228836,ISIS 505358)的临床疗效的研究结果。

研究人员在未接受过治疗的 HBV DNA ≥2x103IU / mL 的慢乙肝受试者中进行了 GSK836 的 Phase 2a 期研究(Ionis 赞助,GSK支持的研究,NCT02981602)。在第1、4、8、11、15和22天通过皮下注射(SC)GSK836 150mg(n = 6)、300mg(n = 12)与安慰剂(n = 6)进行治疗,持续4周。HBV反应的初步评估在第29天进行。此后,所有受试者均接受替诺福韦治疗6个月疗程。

另外,在稳定接受核(苷)酸类似物抗病毒治疗的慢乙肝受试者中进行了 GSK404 的 Phase 2a 期研究(GSK资助的研究,NCT03020745)。受试者被随机分为接受安慰剂或 GSK404 30 mg (每周用药一次,wk), 60 mg wk, 120 mg wk 或 120 mg (每两周一次,BW)皮下注射(SC),共12周。

研究的首要目标是评估 GSK836 和 GSK404安全性,耐受性和药代动力学(PK)以及药物的有效计量和给要方案。两组研究中纳入患者的 HBsAg 均大于 50IU/mL,且不管HBeAg 阳性阴性。

研究结果

GSK836 表现出与剂量相关的 HBsAg 降低。在第29天时,150mg(每月总剂量(TMD)900mg)和 300 mg(TMD 1800mg)剂量组,HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 与基线相比的变化分别为 -0.500±0.5689 IU / mL(相对于安慰剂,p = 0.250)和-1.556± 1.379 IU / mL(相对于安慰剂,p = 0.001)。三名受试者的 HBsAg 降低 > 3.0 log10 IU / mL,其中两名受试者的 HBsAg 水平降至定量下限以下(LLoQ,0.05IU / mL)。 在反义寡核苷酸(ASO)治疗停止后至少28天和 102天,HBsAg 仍低于LLoQ。HBsAg 降低与ALT爆发性升高有关(≥2xULN)。

GSK404 同样表现出剂量依赖性的 HBsAg下降,但是与 GalNAc 结合后的药物活性并未超出未结合的 ASO 活性。使用 GSK404 120 mg wk时,第29天的 HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 与基线相比为 -0.45±0.22 IU / mL。60 mg wk(TMD 240mg),120 mg BW(TMD 240mg)和 120 mg wk(TMD 480mg)治疗组的三名受试者的HBsAg 降低量分别为1.54 log10(第85天),2.36 log10(第92天)和 2.72 log10 (第85天),并且均没有出现ALT爆发性升高。 在GSK404 治疗结束时,没有受试者HBsAg 水平处于检测下限以下。

综上,研究认为,虽然 GSK836 和 GSK404 均表现出靶标参与(target engagement)且平均 HBsAg 呈剂量依赖性下降,但未结合 GalNAc 的 ASO 观察到更强的剂量相关性 HBsAg 水平降低。有必要进一步阐明 ASO 在慢乙肝患者中观察到的临床疗效机制。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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