国内有三款在研乙肝新药获得国家药品监管部门的同意纳入了我国的突破性治疗药物程序，分别是西安杨森的JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液和JNJ-56136379（JNJ-6379）片、葛兰素史克的GSK3228836（GSK836）注射液。  

自这几款药物进入突破性治疗公示以来，后台就有很多朋友在问这几款药物，让介绍介绍，问治愈慢乙肝是不是很快就可以实现，甚至还有问在哪里可以买到的。哈，彻底治愈是不可能那么快的，买？都没上市还在做临床试验的药去哪买？  

后台问的那些问题我就不一一回复了，今天的内容，希望能解答部分疑问。  

什么是突破性治疗药物?  

我国药监部门发布的《突破性治疗药物工作程序（征求意见稿）》指出，药物临床试验期间，用于防治严重危及生命的疾病或者严重影响生存质量，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有充分证据表明具有明显临床优势的创新药或改良型新药，申请人可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。  

哪些药物可申请纳入突破性治疗药物程序？  

1.用于防治严重危及生命的或者严重影响生存质量的疾病（以下统称严重疾病）。严重疾病是指关系患者的生存，病情发展不可逆，显著影响日常生理功能的疾病，如果不治疗会更加严重。  

2.对于尚无有效防治手段的，该药物可以提供有效防治手段；或，与现有治疗手段相比，该药物具有明显临床优势，即单用或与一种或多种其他药物联用，在一个或多个有临床意义的疗效指标上有显著改善。具体包括以下任一情形：  

（1）尚无有效防治手段的，该药物与安慰剂或良好证据的历史对照相比，在重要临床结局上具有显著临床意义的疗效。  

（2）与现有治疗手段相比，该药物具有更显著或更重要的治疗效果（如：该药物治疗可获得完全应答，而现有治疗仅可获得部分应答）；临床试验可在未经治疗的患者或对现有治疗不应答的患者中进行。  

（3）与现有治疗手段或良好证据的历史对照相比，该药物与现有治疗手段联合使用较现有治疗手段产生更明显或更重要的疗效。临床试验可在未经治疗的患者或对现有治疗不应答的患者中进行。  

（4）现有治疗仅能治疗疾病症状，而该药物可对病因进行治疗且具有显著临床意义的疗效；已有数据显示该药物长期治疗可能带来持续的临床获益。  

（5）现有治疗仅能改善症状，而该药物可逆转或抑制疾病进展。  

（6）与现有治疗疗效相当，但该药物具有与严重不良反应相关的重要安全性优势。  

新型慢性乙型肝炎治疗药物纳入突破性治疗药物有什么要求？  

现阶段批准的慢性乙型肝炎治疗药物只能部分满足需求，但还很难满足大范围人群的临床需求，急需更好药物，急需突破性治疗药物！  

我国首部《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》对现阶段的慢乙肝治疗提出了更高的治疗目标——功能性治愈【（临床治愈），完成有限疗程治疗后，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低】，全球业界针对该目标基本一致。  

相对以往治疗强调HBVDNA阴转、HBeAg血清学转换等目标不同，功能性治愈在既往要求基础上对血清乙肝表面抗原（HBsAg）阴转也提出了要求，而现有药物对HBsAg作用非常有限，甚至毫无作用！他们很难达到广泛的功能性治愈目标。  

从目前掌握的全球在研乙肝新药情况来看，几乎都瞄准了HBsAg这一靶点甚至同时针对更多靶点，也即意味着新开发针对慢性乙型肝炎治疗的药物若对HBsAg没有作用估计都不好意思去申请临床试验，监管部门想去批准这类临床试验估计也很为难。  

所以，作为全球乙肝病毒感染者最多的国家，新开发药物对HBsAg的要求，至少是降低或阴转甚至出现血清学转换，否则根本没办法进入我国的突破性治疗药物程序。  

看看获得我国突破性治疗药物程序的几款在研乙肝药物  

1）西安杨森的JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液  

这是一款采用RNAi（RNA干扰）技术研发的在研药物，最初是由Arrowhead公司研发，后来2018年10月强生旗下的杨森制药（JanssenPharmaceuticals）给“买”了过来。  

JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液在Arrowhead手里的时候并不叫这名字，而是叫ARO-HBV。没办法，儿子都卖了，还不允许别人给买来的儿子取个新名字？  

看到ARO-HBV这个代号是不是很容易就联想到了点什么？是的！曾今大名鼎鼎的ARC-520和ARC-521（可以在肝脏时间微信公众号历史文章中查看以前发过这两款药物的数据），多少人为之疯狂，不过可惜，都没了。今天我们看到的ARO-HBV是ARC-520和ARC-521的升级版，是Arrowhead的第三代产品。  

该款药物既往有较多临床数据发布，在肝脏时间微信公众号发过的内容中都可以找到，看下近期发布的一些数据。  

我国香港大学玛丽医院袁孟峰教授等研究人员在印度尼西亚巴厘岛举办的2020亚太肝病年会上发表的评估AROHBV（JNJ-3989）+JNJ-6379+核苷（酸）类似物三联疗法在慢乙肝中的探索性研究结果显示（详细内容：APASL2020：基于AROHBV(JNJ-3989)三联疗法可使部分慢乙肝HBsAg快速下降），慢乙肝患者对三联治疗的耐受性良好，没有观察到发生死亡、中止治疗、重度/严重不良事件或临床显著的生命体征/实验室异常，其中有2例不良事件报告（轻度呼吸道感染，与治疗无关）。  

12名接受JNJ-3989（分别在第1天、第29天和第57天皮下注射200mg，共3剂）+口服JNJ-6379（250mgQD）治疗12周，继续核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者治疗期间的病毒学指标变化如图所示。（该项研究计划随访一年，截止数据公布时的随访时间为17-64天）  

第85天和第113天，HBsAg水平分别下降1.4±0.12logIU/mL（12例）和1.8±0.11logIU/mL（7例）。  

同期由新西兰研究人员公布的该药低剂量（25和50mg）组联合核苷（酸）类似物治疗的研究数显示，低剂量组的效果要较高剂量组（100mg、200mg、300mg和400mg）的效果要逊色（详细内容APASL2020：在研乙肝新药AROHBV(JNJ-3989)联合NA扩充队列研究结果公布）。  

在随后的欧肝会上，新西兰研究人员公布了他们采用JNJ-3989（3个月剂量25mg-400mg）+核苷（酸）类似物（NA）联合方案治疗患者的9个月随访数据（详细内容EASL2020：在研乙肝新药JNJ-3989(AROHBV)9个月随访数据公布）。22/39（56％）名患者的HBsAg持续降低（在最后一次JNJ-3989给药后约9个月，第336天，大于等于1.0log10降低，图）；持续抑制的患者平均HBsAg降低量为1.74（平均；范围：0.77;1.00–3.38），非持续抑制的患者平均HBsAg降低量为0.61（0.06;0.15–0.96）。  

2）西安杨森的JNJ-56136379（JNJ-6379）片  

JNJ-56136379（JNJ-6379）是杨森（Janssen）研发的一款HBV衣壳蛋白装配抑制剂，此前发布的2期临床数据显示，未经治HBeAg阳性慢乙肝患者JNJ-6379250mg+NA治疗在24周时平均(SE)HBsAg下降0.40(0.15)log10IU/mL；JNJ-6379+NA治疗HBeAg阳性患者HBsAg相较于基线降低大于0.3log10IU/mL的为8/23(35%)；JNJ-6379+NA治疗个体HBsAg最大降低为1.28log10IU/mL（详细内容：EASL2020：在研乙肝新药JNJ-6379部分2期临床结果公布）。  

由于该药单药对HBsAg的作用较弱，所以，公司决定停止了该药单药治疗慢乙肝的临床开发，目前是采用跟AROHBV（JNJ-3989）、NA类、干扰素类等进行二联三联甚至四联用药的研究。此次国内进行的也是如此。  

3）葛兰素史克的GSK3228836（GSK836）注射液  

GSK3228836（GSK836）是一款反义寡核苷酸(ASO)，最初是由IonisPharmaceuticals公司研发，代号为Ionis-HBVRx（ISIS505358），GSK收了后改名为GSK3228836（GSK836）。  

与该款药物同时开发的还有一款反义寡核苷酸(ASO)GSK3389404（GSK404，IONIS-HBV-LRx），该款药物跟GSK3228836（GSK836）的区别是，GSK404与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，而GSK836没有偶联。  

按照研究人员的推测，偶联的效果应该会比非偶联的要好，可实际临床他们还是挨了一把教训，GSK836更优秀（查看详细内容：HepDART2019：GSK在研乙肝新药GSK836和GSK404哪个效果更好？），于是，毫无疑问，GSK404被放弃了。  

据发表的临床数据显示，在第1、4、8、11、15和22天皮下注射GSK836（150mg和300mg），在第29天时，未经治患者分别接受GSK836150mg(n=6)和300mg(n=12)用药后，平均HBsAg变化为–0.504±0.5656log10IU/mL和–1.556±1.3787log10IU/mL。  

3名患者（300mg）的HBsAg降低大于3log10IU/mL，其中2名患者的HBsAg低于检测下限。在接受150mg或300mgGSK836治疗的18名未经治患者中，有9名患者在第29天的HBsAg下降大于0.5logIU/mL。  

在接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的患者中，第29天时GSK836(300mg，n=5)用药组的平均HBSAg降低为-1.986±1.7986log10IU/mL(n=5)。在接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的患者中，有3/5的患者在第29天时HBsAg下降大于3.0log10IU/mL；有2例患者在治疗期间或第36天时HBsAg低于检测下限（详细内容AASLD2020：在研乙肝新药GSK836不仅能降HBsAg还能降HBVRNA等病毒标志物）。并有部分患者用药后诱发了机体产生免疫应答（详细内容：EASL2021：在研乙肝新药GSK836可快速降低HBsAg并诱导机体产生免疫应答）。  

不难看出，获得纳入我国突破性治疗药物程序的这几款在研乙肝药物相对现有药物而言在降低乙肝表面抗原（HBsAg）上的作用非常有优势（希望不是快速降低快速反弹！）：JNJ-3989+JNJ-6379+NA三个月用药即可观察到HBsAg快速降低，而GSK836+NA更是用药一个月便观察到HBsAg快速降低，甚至有部分患者完全检测不到HBsAg。  

于是，有人开始说了，这些都是小样本的数据，根本不可靠，有本事做个几百几千人的试验看看。你这不是脑子进水么？有没有看申请突破性治疗药物工作程序中要求之一——通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序！做了几百几千个还用申请你的突破性治疗药物程序，有那么好的数据都可以直接申请优先审评上市了。  

这三款获批了之后什么时候可以上市？先做完临床试验再说，看看几百人的临床试验数据再说。  

预计达到什么样的效果可以批准上市？这似乎还没有个官方标准吧，能让30%的人实现HBsAg阴转给不给上市呢？40%呢给不给？20%呢你还给不给？所以这个还是问专家吧，我不知道。  

HBsAg阴转甚至出现血清学转换之后对出现病毒反弹的时间有没有要求？目前暂时没有看到有这方面的要求，目前掌握的临床随访数据似乎还比较支持这些药物的继续开发推进。  

除了这几款获得批准，还有哪些可能有机会也获得批准的？前面说过，能不能批准首先得看对HBsAg有没有作用，没有作用的就不用想了。哪些有作用呢？而且作用还比较强呢？  

那个“很厉害的”核酸聚合物（NAP）REP2139-Mg或REP2165-Mg你们不来中国搞搞？让我们一起看看嘛？Vir-2218+Vir-3434你们要不要也来中国搞搞？还有AB-729+VTP-300+NrtI？对咯，还有古巴的那款治疗性乙肝疫苗NASVAC（ABX203）...........反正你们看着对HBsAg表现还可以的鄙人觉得都可以来试试，毕竟成功了就等着数钱，失败了就回去种田！（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

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