慢性乙型肝炎病毒感染是一个全球性的问题,目前的慢性乙型肝炎(CHB)治疗目标是使血清的乙肝表面抗原(HBsAg)阴转和和病毒载量处在检测下限以下。现有的核苷(酸)类似物治疗可以实现HBVDNA的阴转,但很少能实现HBsAg的阴转这一理想的治疗终点。  

因此,慢性乙型肝炎患者必须接受长期的抗病毒治疗。但是,使用核苷(酸)类似物治疗时出现耐药性似乎是不可避免的。在目前使用的抗HBV药物中,替诺福韦使用时间较长而未出现耐药性。然而,最近在患者中发现的替诺福韦耐药突变突显了对慢性乙型肝炎新疗法的迫切需要。  

研究人员确定并验证了HBsAg的小分子抑制剂,可以对替诺福韦和拉米夫定耐药抑制!

目前,还没有抑制耐替诺福韦的CYEI突变体药物获得FDA批准应用于临床。此前有研究人员利用细胞培养模型发现CYEI突变体对衣壳组装调节剂敏感,这种调节剂可以作为替诺福韦耐药慢乙肝患者的抢救疗法。  

针对HBV聚合酶以外的HBV蛋白开发新的抗病毒策略尤为重要,因为目前还没有FDA批准的这类药物。  

来自印度的研究人员通过使用计算虚拟筛选、对接和分子动力学模拟的方式来识别潜在的抗HBsAg的小分子抑制剂。研究人员从ZINC数据库中筛选出上百万个分子后,最初确定了五个具有潜在抗HBV活性的小分子。随后,使用广泛使用的HBV细胞培养模型测试了这些小分子的细胞毒谱和抗HBV活性。  

研究人员采用表面等离子体共振谱最终确定了一个可与乙肝表面抗原(HBsAg)高亲和力结合的小分子(ZINC20451377,该分子属于哌嗪衍生物),其Kd值为65.3nm。值得注意的是,该小分子在低微摩尔(10μM)浓度下即可抑制乙型肝炎表面抗原的产生和乙肝病毒粒子的分泌。  

此外,该小分子抑制剂还能有效地抑制两种HBV聚合酶耐药突变株,包括对替诺福韦耐药的CYEI突变株和对拉米夫定耐药的rtM204I突变株。  

综上所述,研究人员已经确定并验证了一种针对HBsAg的小分子抑制剂,该抑制剂可以抑制野生型和抗药性HBV突变株的乙肝病毒粒子分泌。并认为该小分子具有较强的抗HBV活性,值得进一步进行测试研究。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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