乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗策略旨在实现感染的功能性治愈,定义为经有限的持续治疗后HBV表面抗原(HBsAg)的持续阴转。新兴的治疗方式旨在增强HBV特异性免疫应答。为了研究慢性乙型肝炎(CHB)检查点阻断(checkpointblockade)背后的潜在作用机制,研究人员使用流式细胞仪和单细胞测序来表征对治疗有应答或无应答的受试者的外周血单个核细胞(PBMC)。  

用单剂量的PD-1抑制剂Nivolumab联合或不联合治疗性乙肝疫苗GS-4774治疗慢乙肝受试者。为了比较应答组中的免疫种群,研究人员通过流式细胞术分析了基线,第4周和第24/28周外周血单个核细胞(PBMC)。在两个时间点对两名应答者(R1和R2;特征为HBsAg下降≥0.5log10IU/ml)和两名无应答者(NR1和NR2)在同一时间点进行单细胞测序。受试者R1在治疗期间达到HBsAg阴性状态。  

AASLD2020:PD-1抑制剂治疗慢乙肝或需有外周B和T细胞克隆性增殖方可能会对治疗结果有提示

研纠结果显示,有应答的受试者原始CD8+T细胞(Tn)和干细胞样记忆CD8+T细胞(Tscm)的基线水平升高,转录因子Lef1和Tcf7明显表达。在治疗期间的时间点,应答受试者的CD8+Tn和Tscm频率降低,并且检测到CD8+效应T细胞(Teff)增加。在无应答的受试者中,Tn,Tscm或TeffCD8+群体没有显着变化。  

总B细胞随着评估对象的治疗而增加,而记忆B细胞仅在有应答的对象中升高。研究还发现个体T和B细胞克隆在治疗中的增加与应答有关。对象R1在第24周出现T细胞克隆(>30克隆,频率≥10),并映射到Teff表型。在其他受试者中没有T细胞克隆扩增。  

在有应答的受试者身上观察到B细胞克隆的治疗性扩增,但没有应答的受试者中未观察到。在第24/28周,R1和R2分别检测频率≥10的4个和7个B细胞克隆。在较早的时间点未检测到已鉴定的新兴B细胞克隆。  

这些结果表明,在慢乙肝患者中,基线外周血Tn和Tscm信号比较明显可能与检查点阻断临床应答有关。治疗过程中外周血B和T细胞克隆的扩增也可能会对治疗结果有提示。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!  

信息源:

CLONALAMPLIFICATIONOFPERIPHERALBANDTCELLSISASSOCIATEDWITHCLINICALRESPONSETOCHECKPOINTBLOCKADEINCHRONICHEPATITISB


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