编者按:由中华医学会肝病学分会主办、中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组承办的“第四次全国肝病相关感染学术会议”于2021年6月4-6日在福州顺利召开!会议围绕国内外肝病相关感染疾病临床诊疗及研究热点话题进行专题报告分享和学术讨论,并线上同步直播这场肝病领域的学术盛宴。6月5日,庄辉院士做了有关“慢性乙型肝炎启动治疗的ALT阈值探讨”的报告。  

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「全国肝病相关感染学术会议」庄辉院士:慢性乙型肝炎启动治疗的ALT阈值探讨

根据现行EASL、AASLD或APASL指南治疗标准,一项多中心、回顾性韩国队列研究,纳入3624例未治疗的慢性HBV感染者,其中发生HCC的患者不符合EASL2017治疗标准的占33.5%,不符合AASLD2018治疗标准的占46.0%,不符合APASL2015治疗标准的占64.0%。在各个指南中,对于ALT的阈值定义是不同的,分析可以看到,治疗标准的ALT阈值更低时,发生HCC的患者中不符合治疗标准的占比越低。  

根据PRoGReSs模型估计,扩大慢性乙肝治疗策略可挽救更多人生命,且具有更高成本效益。  

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从国内外各大指南和共识意见等推荐启动慢性乙肝治疗的ALT阈值来看,男性为30U/L左右;女性为20U/L左右。  

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一、从ALT筛查的历史分析:既往ALTULN定为40U/L被高估  

从ALT筛查的历史分析:既往ALTULN定为40U/L被高估。因为主要是基于供血员或年长人群,未做肝活检,未考虑肝炎病毒感染、脂肪性肝病及代谢性疾病等因素,且未随访。影响ALT水平的因素有很多,包括性别、年龄、身高等人口学特征,生化学指标,疾病以及检测试剂、仪器等方法学。  

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二、ALTULN的相关研究  

2002年意大利Prati从1995-1999年9221名初次供血员中,选出3927名作为确定ALTULN的对象,充分考虑可能影响血清ALT水平的各种因素。最终确定百分位数ALTULN:男性为30U/L;女性为19U/L。后期又有多项研究支持了该阈值的确定。  

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三、前瞻性队列研究:ALT水平高的患者发生并发症、HCC、肝硬化风险高  

2005年Gut上一项研究纳入3533例慢乙肝患者,ALTULN:男性为53U/L;女性为31U/L。随访15年,发现ALT<0.5ULN者并发症风险低。相同的ALTULN,2009年发表在JournalofHepatology上的一项研究纳入820例慢乙肝患者,随访10年,发现ALT<0.5ULN者发生HCC风险低。JAMA上2006年的一项入组3653例慢乙肝患者的研究,随访11.4年,结果显示ALT<45U/L者发生肝硬化风险低。  

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韩国对94533名男性医保人群前瞻性队列研究表明,与ALT<20U/L相比,肝病死亡的相对危险性随基线血清ALT水平升高而上升。对47522名女性医保人群前瞻性队列研究得出相同的结论。  

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中国台湾地区的两项前瞻性队列研究显示,基线ALT≥45U/L患者发生HCC、肝硬化的风险高于ALT<45U/L患者。另外,HBV患者发生并发症和HCC的危险性随ALT水平升高而上升。  

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四、回顾性队列研究:ALT水平与肝脏炎症和组织学进展相关  

美国一项多中心回顾性研究,对45例慢性HBV感染者按ALT传统ULN与修订的ULN比较,其中按ALT传统ULN(男性79U/L和女性60U/L)分析,ALT正常人群有15%的活动性肝炎;按ALT修订ULN(男性30U/L和女性19U/L)分析,ALT正常人群无活动性肝炎。证明男性30U/L和女性19U/L可区分活动性肝炎。  

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德国对253例有肝活检的慢性乙肝患者(ALTULN为男性23U/L、女性19U/L)分析表明,ALT水平与肝脏炎症、肝纤维化和肝硬化有关,并且ALT≤ULN、ALT1-2ULN和ALT>2ULN的患者之间有明显的炎症差异和明显的肝纤维化差异,ALT>2ULN患者的炎症和肝纤维化最显著。  

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美国对193例ALT轻度升高的慢性乙肝患者进行回顾性研究(ALTULN男性30U/L、女性19U/L),结果显示不论HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者,肝纤维化>1、炎症坏死≥2的患者比例随ALT水平升高而升高。  

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五、现况研究:ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度相关  

多中心研究SONIC-B队列,包括8项全球随机试验,有基线肝活检,共有2991例慢性乙肝,其中1672例HBeAg阳性患者,所有患者HBVDNA>2000IU/mL。研究显示无肝纤维化组、明显肝纤维化组和肝硬化组的炎症活动度与其ALT水平有关。ALT水平越高,炎症活动度越高。  

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一项对327例HBeAg阴性慢乙肝患者的组织显著炎症坏死和纤维化预测的多因素回归分析显示:ALT和HBVDNA水平是HBeAg阴性慢乙肝患者有显著炎症坏死和纤维化的独立预测因素。ALT>20U/L的患者组织有明显炎症坏死和纤维化改变。  

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小结  

最后,庄辉院士总结到:  

1.肝病死亡者中不符合现行乙肝指南治疗标准的占34%-64%,提示按现行指南治疗标准,有相当部分需要治疗的CHB患者不予治疗,结果发生肝硬化、HCC或死亡;  

2.ALT水平受多种因素影响,确定ALTULN应考虑多种因素,既往ALTULN40U/L被高估;  

3.前瞻性和回顾性研究均表明,HBV感染者的ALT水平与HCC、肝移植、肝病相关死亡率呈正相关,现况研究提示,ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度有关;  

4.如CHB启动治疗的ALT阈值修订为男30U/L、女19U/L,可明显减少肝硬化、肝癌和肝病相关死亡。  

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