HepDART 2019:Baruch S. Blumberg研究所鉴定出cccDNA合成必须的宿主细胞蛋白

乙型肝炎病毒(HBV)共价闭合环状(ccc)DNA以游离型微小染色体的形式存在于被感染的肝细胞核中,并作为病毒mRNA转录的模板。由于其非凡的稳定性和在病毒复制中的关键作用,清除和/或功能性灭活cccDNA对于“功能性”治愈慢性HBV感染至关重要。

最近,来自Baruch S. Blumberg研究所的研究人员采用化学遗传方法鉴定出了cccDNA合成必不可少的宿主细胞蛋白,并揭示了感染过程中cccDNA的从头合成和被感染肝细胞中cccDNA的细胞内扩增依赖于共同的以及独特的细胞DNA修复蛋白。

例如,从头合成和cccDNA胞内扩增均需要细胞DNA拓扑异构酶,而胞内cccDNA扩增则需要Pol α,而通过劫持 Pol κ 和Pol λ 得以支持从头cccDNA合成。

此外,研究人员还发现一种小分子化合物,通过诱导细胞热休克蛋白表达来促进rcDNA修复为cccDNA,从而特异性增强cccDNA的细胞内扩增。

研究还获得证据表明,参与两个cccDNA生物合成途径的是两种不同的DNA修复蛋白,可能是由于病毒体来源的和细胞内的子代核衣壳的基因组rcDNA脱壳不同,这可能导致rcDNA沉积在细胞核的不同区域进行修复。

此外,研究人员鉴定出了三种干扰素诱导的细胞蛋白,这些蛋白可以募集到 cccDNA 微小染色体上,并通过对 IFN-α 诱导的表观遗传学变化进行表型复制来抑制其转录活性。

这项研究发现为开发新型抗病毒制剂消除或功能性灭活cccDNA并实现慢性乙型肝炎的功能性治愈奠定了基础。来源:医诺医学

英文原文:Molecular pathway of HBV cccDNA biosynthesis and transcription regulation by IFN-α


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