国内外治疗慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗规范进展

本文就国内外慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗规范进展作简要综述。

一、CHB抗病毒治疗目标

最大范围内长时间抑制HBV,减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减轻肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量并延长生存时间。

二、治疗终点

1.理想的治疗终点:HBsAg小于检测下限,伴或不伴抗-HBs大于检测下限。

2.满意的治疗终点:对HBeAg阳性的CHB病人来说,是长久的HBeAg血清学转换。

3.基本的治疗终点:维持HBVDNA低于检测下限。

三、CHB抗病毒治疗的药物

1.干扰素(IFN)α:包括普通和聚乙二醇化(长效)IFN

(1)治疗适应证:患者的HBVDNA水平超过1×104拷贝/ml(1IU/ML≈5.26拷贝/ml)和(或)血清ALT水平超过正常上限(ULN),肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和(或)纤维化时(A2/F2,EASL2009),应考虑治疗。

对于轻度CHB患者(ALT<2×ULN),肝组织学显示KnodellHAI≥4,或≥G2炎症坏死,≥S2纤维化要考虑治疗;对于代偿期肝硬化患者,如果检测到HBVDNA,即使ALT水平正常和(或)HBVDNA<104拷贝/ml,也应考虑治疗。

(2)干扰素α治疗应答的定义:原发无应答指治疗24周HBVDNA从基线水平下降<1log10IU/ml;病毒学应答指治疗24周HBVDNA水平降低至<4log10IU/ml;血清学应答指HBeAg阳性的CHB患者出现HBeAg血清学转换。

(3)应答预测:预测发生HBeAg血清学转换的治疗前因素是低病毒载量、高血清ALT水平、肝活检示炎症活动较明显;治疗12周时HBVDNA降至<105拷贝/ml;治疗24周时HBeAg水平下降。

(4)药物及剂量和疗程选择

普通干扰素α成人推荐剂量为5MIU,隔日1次,皮下注射,一般疗程为48周。Peg-IFNα-2a成人推荐治疗剂量180μg,每周1次,皮下注射,疗程48周;Peg-IFNα-2b成人推荐治疗剂量为1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程48周。

(5)治疗监测:应监测全血细胞计数、血清ALT水平、HBV标志物、HBVDNA等。外周血白细胞总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×109/L或血小板计数≤50×109/L的患者,应下调IFN剂量继续治疗并加强监测。

外周血白细胞总数≤1.0×109/L或中性粒细胞计数≤0.5×109/L或血小板计数≤30×109/L的患者,应暂停使用。

12周和24周时评估血清HBVDNA水平以验证初始应答。一旦出现原发无应答,应考虑调整治疗方案[停止干扰素治疗,换用核苷(酸)类似物]。

2.核苷(酸)类似物(NUCs)

目前我国已批准拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)及替比夫定(LdT)用于CHB治疗。国外替诺福韦酯(TDF)也已被批准用于CHB治疗。

(1)适应证与应答预测:HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患者及肝硬化(包括代偿期及失代偿期)患者均可应用NUCs进行初始治疗。

较高的基线ALT水平(>3×ULN)和较低的基线HBVDNA(HBVDNA<107拷贝/ml)是应用NUCs治疗时HBeAg血清学转换的预测因素。

(2)药物选择及疗程:

①有限疗程治疗:HBeAg阳性CHB患者获得HBeAg血清学转换后可进行NUCs的有限疗程治疗,但不能预测治疗前的具体疗程,一旦获得HBeAg血清学转换,NUCs治疗应继续进行6~12个月。

②长疗程治疗:适用于那些停止治疗后不能获得持久病毒学应答并需进一步治疗的患者,即不能获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。肝硬化患者也适用。

(3)应答的定义

①原发无应答:治疗12周时,HBVDNA从基线水平下降<1log10IU/ml。

②病毒学应答:治疗48周时,HBVDNA下降到实时PCR法检测线以下。

③部分病毒学应答:HBVDNA下降>1log10IU/ml,但仍高于实时PCR法检测下限。LAM和LdT的病毒学应答评估时间是24周,ETV、TDF和ADV应该在48周进行评估。

(4)病毒学突破及耐药:治疗过程中HBVDNA从最低水平升高>1log10IU/ml。常伴有以ALT水平升高为特征的生物化学突破。

(5)治疗中的监测:除监测生化学指标、HBV标志物、HBVDNA外,如用ADV,还应监测患者肾功能(血肌酐、尿素氮);如应用LdT,尚须监测肌酸激酶(CK)。

(6)终止治疗:HBeAg阳性的CHB患者,万一发生HBeAg血清学转换,应继续NUCs治疗6~12个月,能够让80%患者得到持久应答(治疗结束后抗HBe持续阳性,HBVDNA检测不到)。

HBeAg阴性CHB患者的停药标准尚不确定,APASL的停药标准,在间隔6个月的3次HBVDNA检测均检测不到时可考虑停药,中国CHB指南对HBeAg阴性患者疗程至少30个月。

已出现肝硬化的慢性HBV感染者,应用NUCs终生治疗将有助于延缓疾病进展,从而改善生活质量并延长存活时间。

(7)NUCs不良反应:服用TDF或ADV的患者,应适当监测肾毒性;LdT应监测肌酸激酶升高,故合并肌炎者应避免使用,TDF可发生骨矿物质密度下降的报道

(8)耐药管理:

①耐药预防:选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如ETV或TDF)单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。

另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略,抗病毒治疗起始即联合两种以上药物同时使用,LAM/LdT联合ADV治疗CHB患者有利于耐药预防。

②耐药预测:多种因素可能与HBV对NUCs耐药发生率相关,包括应用NUCs的种类、初始治疗时HBVDNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过NUCs抗病毒治疗等。早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标。

③挽救治疗:LAM耐药加ADV或TDF(不推荐换ETV);ADV耐药换为TDF或加无交叉耐药的NUCs;LdT耐药加TDF或ADV;ETV耐药加/换替诺福韦(阿德福韦?);TDF耐药尚未发生,如果发生,可加用任何一个NUC。

如无禁忌证,亦可选用IFNα或聚乙二醇化干扰素α。

3.联合治疗

(1)干扰素α与NUCs联合治疗:联合治疗的潜在优势是附加的或者共同的抗病毒效应以及减少或延迟耐药的发生。目前临床推荐干扰素α与ADV联合治疗。

(2)不同种类NUCs联合治疗:选择初始联合治疗(如LAM/ETV/TDF联合ADV)是一种比较认可的治疗方案,可以最大限度防止耐药的发生。肝硬化患者,使用LAM治疗时,需考虑联合ADV或TDF;

四、结语

IFNα、LAM、ADV、ETV、LdT均为慢性乙型肝炎抗病毒治疗常用药物。在选择治疗方案中,必须要考虑这5种药物的优缺点,包括疗效、安全性、耐药发生率、使用方法以及价格。

优化/个体化治疗及开发新的治疗药物是目前CHB冶疗研究的主题。联合治疗需要更进一步的研究。对于符合抗病毒治疗的患者应尽早治疗。(来源:石榴云医 特邀专家: 刘敏,西安交通大学医学院第一附属医院感染内科主任医师)


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