来源： 中国医学论坛报 2011-03-17 D02消化·肝病

2011年2月17-20日，第21届亚太肝脏研究学会（APASL）年会在泰国首都曼谷召开。在会议期间，葛兰素史克（GSK）公司召开了题为亚洲慢性乙型肝炎（CHB）相关肝硬化临床诊治的卫星会。在卫星会上，来自亚洲和欧洲的4位学者与参会者分享了关于CHB相关肝硬化方面的最新研究进展与临床经验。现整理出其中的精彩内容，与读者共享。

CHB相关肝硬化的疾病进展

中国台湾学者高嘉宏首先报告了CHB肝硬化患者疾病进展的流行病学资料以及影响疾病进展的危险因素。

在存在病毒复制的CHB患者中，高达30%的患者可最终发展为肝硬化（其中HBeAg阴性CHB患者发生肝硬化的危险是HBeAg阳性患者的2倍），而肝硬化患者的肝细胞癌（HCC）年发生率可达3%，肝衰竭的年发生率也可达3%。

研究证实，多种因素可影响CHB患者进展为肝硬化，其中乙肝病毒（HBV）持续复制是肝硬化发生的重要危险因素。

一项大型研究显示，基线高病毒载量与其肝硬化发生率增加显著相关（图1）。该研究随访11年的结果显示，基线HBV DNA<300 copies/ml的患者与基线HBV DNA≥106 copies/ml患者相比，后者累计肝硬化发生危险是前者的9.6倍。而且，血清HBV DNA水平是独立于HBeAg状态和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平以外的预测肝硬化发生的危险因素。

HBV DNA载量也与CHB患者的失代偿期肝硬化发生危险显著相关。多因素分析结果显示，HBV DNA≥106 copies/ml者的失代偿期肝硬化发生危险是HBV DNA<300 copies/ml者的7.0倍 。

在影响CHB患者发生HCC的危险因素中，除了年龄大、男性、有肝硬化、有HCC家族史及种族等宿主因素外，高病毒载量是重要的危险因素。

CHB肝纤维化/肝硬化的诊断与监测

肝纤维化是多种肝病共同的不良转归。研究证实，如果尽早进行治疗，肝纤维化是可以改善甚至逆转的。因此，肝纤维化的早期诊断尤为重要。在会上，泰国学者丹瓦迪（Tanwandee）报告了CHB肝纤维化/肝硬化诊断与监测的研究进展和最新观点。

肝活检

目前，肝纤维化的诊断和定量分析依赖于肝活检组织学检查。

对CHB肝组织学改变进行炎症分级和纤维化分期的评分系统有诺德尔（Knodell ）组织学活动指数（HAI）、伊沙克（Ishak）评分和METAVIR评分。Knodell HAI是最早发展的评分系统，但在大多数情况下已被后来出现的Ishak和METAVIR评分所取代。

研究显示，对于CHB患者，Ishak评分和METAVIR评分在评估肝坏死炎症方面一致性较好（相关系数为0.619），在评估肝纤维化方面的一致性非常高（相关系数为0.996）。

无创检查手段

肝活检有创，且可能受取样误差和不同阅片者之间存在偏倚的影响。因此，无创检查手段的研究备受学者们的关注。

理想的无创评估指标应具备以下条件：具有肝脏特异性；不受肝、肾和网状内皮组织功能改变的影响；易于操作；很少受尿液和胆汁排泄的影响；可反映各种原因所致的纤维化；能够敏感地区别不同程度的肝纤维化；可以准确反应肝纤维化的进展或者逆转；可以有效预测患者的临床转归（包括肝衰竭和死亡）。

1. 血清学指标

临床常用的无创肝纤维化血清学指标可分为直接指标（如基质分子、基质成分裂解物、基质金属蛋白酶及其抑制剂、相关细胞因子）和间接指标[如ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血小板计数、凝血酶原时间、总胆红素]等。这些指标组合所建立的血清学肝纤维化诊断模型在诊断CHB肝纤维化方面的敏感性和特异性尚不令人满意。

2 . 终末期肝病评分系统

Child-Pough评分应用于肝硬化肝功能的评估已有30余年的历史。与Child-Pough评分系统相比较， 终末期肝病模型（MELD）评分来自前瞻性资料，而非来自临床经验判断；其3个指标评估均为客观的实验室检查指标，不受外部因素影响；均根据对预后的影响对每个变量进行了权重分析； MELD分值是连续的，能较好地区分出病情轻重。MELD评分最主要的不足是其实验室检查指标受非肝病因素的影响。

3. 肝脏瞬时弹性成像（Fibroscan）

Fibroscan是目前广受关注的一种无创诊断方法，它是通过检测肝脏硬度来估算肝纤维化的改变。该技术目前尚不能代替肝活检，可用于肝活检前的筛查。

在临床中，将多种无创技术与肝活检相结合可能是目前一种较为实际的选择。美国学者提出两种无创手段与肝活检相结合的诊断流程（图2），第一种流程是先用肝活检和无创技术联合评估，随后用无创技术随访评估；第二个是先采用生物标志物和Fibroscan等进行筛查，仅对筛查后仍不确定的“灰区”患者考虑进行肝活检，从而可大大减少肝活检数量。

CHB肝硬化的治疗选择

首都医科大学附属友谊医院肝病中心贾继东教授介绍了亚洲地区CHB肝硬化治疗的研究进展和最新观点。

减少肝硬化发生LAM抗病毒治疗有效

汇总分析有关拉米夫定（LAM）治疗CHB患者1年的4项Ⅲ期临床试验的结果显示，对于CHB患者，与安慰剂相比，LAM治疗可显著降低肝硬化发生率（7.1%对1.8%，P=0.04）。

LAM治疗还可改善CHB患者的肝纤维化严重程度。对5项研究进行意向治疗汇总分析显示，与安慰剂治疗组相比，LAM治疗52周后，更多患者的肝纤维化严重程度得到改善（P<0.01，图3）。

另一项研究中，CHB肝纤维化患者接受LAM治疗3年，肝组织学检查显示，患者肝纤维化严重程度显著改善（图4），57%的患者炎症坏死评分改善≥2分。

延缓肝硬化患者疾病进展LAM抗病毒治疗作用显著

《新英格兰医学杂志》发表了一项在亚太地区多个国家进行的探讨LAM（100 mg/d）治疗晚期肝纤维化/肝硬化患者的随访双盲安慰剂对照研究结果。

该研究纳入经组织学证实有肝硬化或晚期肝纤维化的CHB患者651例，患者随机接受LAM（100 mg/d）或安慰剂治疗，时间最长达5年。

平均治疗3年，在疾病进展、Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分增加>1分及发生HCC的患者比例方面，安慰剂组均显著高于LAM组，分别为21%对9%（P<0.001，图5）、10%对4%（P=0.023）和10%对5%（P=0.047）。治疗期间，LAM组中有209/430例（49%）、安慰剂组有11/214例（5%）患者发生YMDD变异。LAM治疗亚组分析显示，发生YMDD变异患者中有13%的患者在治疗3年时疾病进展，而未发生YMDD变异亚组患者中，仅5%的患者疾病进展。

一项纳入5项研究的荟萃分析显示，与安慰剂相比，LAM治疗可显著降低CHB肝硬化患者的HCC危险[相对危险（RR）为0.22，P=0.0003]。

因此，LAM抗病毒治疗可通过显著降低肝功能失代偿和HCC危险来延缓肝硬化CHB患者的疾病进展。

LAM与ADV的联合治疗亦可使肝硬化患者获益

LAM与阿德福韦酯（ADV）联合治疗CHB肝硬化患者可显著抑制食管静脉曲张的进展。在该研究中，HBeAg阴性肝硬化患者接受LAM与ADV联合治疗76个月。结果显示，LAM治疗可有效减缓患者的食管静脉曲张进展。在无静脉曲张的患者（84例）中，89%的患者未发生静脉曲张，在静脉曲张为F1期的患者（32例）中，50%的患者静脉曲张改善，41%的患者静脉曲张无进展。

意大利学者报告，LAM与ADV联合治疗可有效预防LAM耐药的HBeAg阴性肝硬化患者的失代偿。该研究中，43例患者接受LAM与ADV联合治疗，6年累计肝功能失代偿发生率为8%。

对于核苷（酸）类似物（NA）初治的晚期肝纤维化或肝硬化患者，LAM或恩替卡韦的治疗，可显著改善Ishak肝纤维化评分，在HBeAg阳性患者中，分别有57%和49%的患者组织学评分改善，在HBeAg阴性患者中，分别有59%和53%的患者评分改善。

总之，干扰素治疗代偿期肝硬化患者的证据尚不充分。而大量研究证实，LAM等NA的抗病毒治疗可有效减少代偿期肝硬化患者肝功能失代偿、HCC等的发生；对于已发生耐药的代偿期肝硬化患者，加用ADV后仍可使患者获益。

CHB失代偿期肝硬化患者的治疗选择

意大利米兰大学兰佩蒂科（Lampertico）教授报告了有关CHB失代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗进展。

LAM抗病毒治疗有助于改善失代偿期肝硬化患者预后

在姚（Yao）等的一项研究中，23例CTP评分均值为11分的CHB失代偿期肝硬化患者接受LAM或安慰剂治疗。随访13个月，LAM组在CTP评分改善超过2分、接受肝移植或死亡的患者比例方面均显著优于安慰剂组（61%对0，35%对74%，0对26%，P值均<0.05）。

LAM单药治疗可改善失代偿CHB患者肝功能，提高生存率。77例HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者接受LAM治疗（100 mg/d），在未达到肝移植标准的30例患者中，3例退出研究。中位随访期为869天。结果显示，患者肝功能改善，血清白蛋白水平逐渐升高，而胆红素水平逐渐下降（图6）。与既往其他研究中未接受抗病毒治疗的失代偿期肝硬化患者相比，LAM单药治疗可显著提高生存率（14%对79%）。

LAM治疗显著减少CHB肝硬化患者因肝功能失代偿而进行的肝移植。新西兰移植单元1999-2005年期间的资料显示，在LAM应用于失代偿期CHB肝硬化患者治疗之前（1999-2001年），每年有8～9例CHB肝硬化患者因肝功能失代偿而接受肝移植，在应用LAM之后（2001-2005年），因失代偿而接受肝移植的患者数显著减少，每年为0～2例。

LAM耐药的失代偿期肝硬化患者可采用ADV进行挽救治疗

有研究者采用ADV对LAM耐药的等待肝移植的失代偿期CHB患者进行挽救治疗。在226例患者中，ADV治疗48周时，分别有59%、77%、76%和84%患者的HBV DNA检测不到，ALT、白蛋白及国际标准化比值恢复正常；ADV治疗96周时，上述比例分别为65%、77%、90%和100%。在ADV治疗24周、48周、72周和96周时，患者的MELD评分分别降低2.8分、3.8分、5分和5.1分。此外，与既往研究中未接受抗病毒治疗的失代偿CHB患者相比，ADV挽救治疗可显著提高生存率（图7）。

LAM与替比夫定治疗失代偿期CHB肝硬化患者疗效比较

在一项采用LAM或替比夫定治疗失代偿肝硬化患者的研究中，LAM组和替比夫定组各有144例患者，其CTP评分均>7分或有门静脉高压。

治疗2年后，LAM组与替比夫定组患者的HBV DNA检测不到（<300 copies/ml）率相似（40%对49%，P=0.15），病毒学突破（HBV DNA升高>1 log10 copies/ml）率相似（37%对28%，P=0.16），CTP评分改善或稳定的患者比例也相似（74%对75%）。在复合终点改善方面，替比夫定组优于LAM组（34%对24%，P=0.004）。

预测接受抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者转归的因素

在2010年的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，我国台湾学者报告了一项多中心大样本研究分析结果。在该研究中，190例CTP评分≥7分的患者接受抗病毒治疗。单因素分析显示，感染病毒为基因B或C型与HCC发生危险显著升高相关[风险比（HR）为3.31，P=0.0027]。

治疗24周发生病毒学应答不能预测死亡（HR=0.73，P=0.43）。多因素分析显示，患者基线总胆红素>2.5倍正常值上限和白蛋白<3.0 g/dl分别与死亡危险增加显著相关（HR分别为2.08和4.25，P值分别为0.0122和<0.001）。

研究证实，对失代偿期CHB肝硬化患者，立即采用NA进行抗病毒治疗将有助于改善预后。[4540201]（燕京整理）

■相关链接

指南推荐

中国2010版《慢性乙肝防治指南》的推荐

代偿期乙型肝炎肝硬化患者：HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥104 copies/ml；HBeAg阴性者为HBV DNA≥103 copies/ml，ALT正常或升高。

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者：只要能检出HBV DNA，无论ALT或者AST是否升高，建议在患者知情同意的基础上，及时应用NA进行抗病毒治疗。

2009年更新的AASLD慢性乙肝指南对肝硬化患者的推荐

代偿期肝硬化患者：如果ALT>2倍的正常值上限及ALT正常或仅轻度升高但血清HBV DNA水平升高（>2000 IU/ml），应考虑治疗。

失代偿期肝硬化患者：应尽快进行抗病毒治疗。

2009年更新的EASL慢性乙肝指南对肝硬化患者的抗病毒治疗指征更宽

代偿期肝硬化患者：只要可检测得到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平<2000 IU/ml（约104 copies/ml），也应考虑进性抗病毒治疗。

失代偿肝硬化患者：迫切需要抗病毒治疗。

2008年APASL慢性乙肝指南的推荐

代偿期肝硬化患者：只要HBV DNA>2000 IU/ml，就应考虑进行抗病毒治疗。

失代偿期肝硬化患者：应尽快开始抗病毒治疗。

抗病毒治疗安全性相关资料

CHB需要长期治疗，这就需要兼顾药物的疗效和安全性。按发生机制，NA所致的不良反应可归为3类：线粒体毒性（肌酸激酶升高及肌病、周围神经病、肝脂肪变性、高乳酸血症、乳酸酸中毒、横纹肌溶解）、代谢途径（肾毒性）和致癌性。

在现有的几种NA中，LAM是唯一具有10年临床应用经验的药物，证实LAM能安全地应用于一些高风险患者（如妊娠妇女、儿童、失代偿肝硬化患者等）。此外，LAM联合治疗的安全性也得到了广泛验证。而其他几种NA尚缺乏长期的临床验证数据。[4540301] （舒扬）

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