核糖核酸干扰（RNAi）技术是功能性治愈慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染一种有前途的选择，并且在患有基础肝病的患者人群中必须具有可接受的安全性。增强稳定化学加（EnhancedStabilizationChemistryPlus，ESC+）RNAi设计保留了增强的代谢稳定性，这是体内效力所必需的，同时减少了序列匹配的脱靶效应。  

据推测，这种特异性的提高可以提高肝脏（GalNAc-RNAi的靶器官）的安全性。为了在临床上测试ESC+技术改善肝脏安全性的能力，研究人员评估了ALN-HBV和VIR-2218，这是两种针对所有HBV转录本的研究性HBVRNAi治疗制剂。VIR-2218是使用ESC+技术从ALN-HBV衍生而来的。  

RNA-Seq分析用于评估ALN-HBV或VIR-2218转染的人肝细胞中的差异基因表达。在人源化小鼠模型中评估了相对肝毒性。在单独的临床研究中，正常健康志愿者组（3：1随机分为药物组：安慰剂组）接受皮下注射0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的ALN-HBV（ALN-HBV-001研究）或50mg、100mg、200mg，400mg、600mg或900mgVIR-2218（VIR-2218-1001研究）。  

正如ESC+设计所预期的，与ALN-HBV相比，人肝细胞中的RNA-Seq分析显示，VIR-2218的脱靶效应降低。此外，与ALNHBV相比，在使用VIR-2218的人源化肝小鼠模型中，人ALT1水平明显较低，这与VIR-2218的特异性提高有关。  

在人类中，单剂量1mg/kg和3mg/kg的ALN-HBV分别在1/6（17％）和4/6（67％）的受试者中观察到短暂性ALT升高。这些升高是无症状的，不伴有高胆红素血症。相反，单剂量VIR-2218在50mg至600mg（?0.8至10mg/kg）范围内，未观察到可能与VIR-2218相关的ALT升高。在900mg（?15mg/kg）时，在部分受试者中观察到轻度的ALT变化。  

综上数据，研究认为，ESC+设计似乎可以改善靶向HBV的RNAi制剂的肝安全性，这是该患者人群特别是晚期肝病患者的重要考虑因素。目前正在慢乙肝患者中进行VIR-2218评估。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！  

SAT424  

ImpactofESC+technologyonthehepaticsafetyprofileofGalNAcdelivered,HBV-targetingRNAitherapeutics

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