访谈 | 王贵强教授:慢乙肝临床治愈如何实现?指南如何推荐?

慢乙肝的临床治愈理念和欧美专家功能性治愈的概念实际上是划等号的。慢乙肝临床治愈在降低患者肝硬化、肝癌方面有着重要意义。现阶段,提高慢乙肝临床治愈比例,一方面是积极的抗病毒治疗,另一方面是联合聚乙二醇干扰素α治疗。2019年慢乙肝指南的更新将会加入最新乙肝临床治愈的相关证据。在新药还未上市前,如何将核苷类似物和聚乙二醇干扰素用好是慢乙肝临床治愈的关键。王贵强教授应《雨露肝霖》邀请,为我们分享慢乙肝临床治愈如何实现以及指南如何推荐的相关内容,详见下文详细访谈内容。


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首先,慢乙肝的临床治愈理念最早在2015年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中提出来,对适合的人群应该追求临床治愈。我们提出的临床治愈的概念和欧美专家功能性治愈的概念实际上是划等号的[2-3]。我个人感觉临床治愈的定义会更为恰当,即表面抗原消失,停药不复发,维持着表面抗原的消失状态。

那如何追求临床治愈呢?实际上确实是非常有难度的。因为慢乙肝是免疫介导的疾病,疾病的发生和发展与机体的免疫是密切相关的。机体的免疫活化来抑制病毒感染的肝细胞或者通过细胞毒性T细胞清除病毒感染的肝细胞,减少cccDNA,这是临床治愈的基础[4-5]。


目前核苷类似物需要长期治疗,因为核苷类似物只是阻断了病毒复制周期的一个环节,并没有影响到cccDNA,只是使cccDNA的水平和耗竭减少,但是cccDNA并没有消失,所以停药常常复发[6]。


还有一类药就是大家熟知的聚乙二醇干扰素,干扰素是具有免疫调节和抗病毒双重作用[7],所以从临床治愈方面,干扰素的价值引起了大家的关注,也就是干扰素更有可能使得部分病人获得临床治愈。


如今,我们中国的学者做了大量的工作[8-10],包括序贯治疗、交替治疗和联合治疗等。尤其是对获得了一定疗效的核苷经治的人群(表面抗原下降到一定的水平、e抗原清除和HBV DNA得到有效的抑制)进行联合、序贯使用干扰素,可以使这部分优势的、有选择的患者获得临床治愈,临床治愈的概率会大大提升。这种疗法也是国内外学者都非常关注的,我国指南[1]也是认可的。上一版指南(2015年版)中列入了核苷经治的人群联合序贯干扰素治疗的最新的文献,希望起到导向作用。这版指南更新(2019年即将更新),我们仍然会把最新的数据补充进去,以此告诉大家这也是可以选择的一种方法。大家根据病人的意愿、根据病人的经济条件、和病人自身的抗病毒状态来进行治疗决策。

从目前来看,新药的研发也在不断深入,但短时间内如何把核苷类似物和干扰素用好,是我们临床医生应该要做的事情。所以我个人觉得,首先我们应该强化抗病毒治疗这个理念,这版指南我们会适当地放宽适应症,因为目前核苷类似物的价格很低,耐药风险也很低,所以原则上来讲,不要漏掉那些该治疗的人群。第二个层面就是干扰素,干扰素仍然有它的地位,它具有独特的特点,具有免疫调节和抗病毒双重作用,对部分有应答的人群是可以长期获益的,这也是指南里推荐聚乙二醇干扰素α为一线药物选择的一个原因。所以我们现阶段,把这两个药物用好,包括现在探索的联合、序贯等这些方式,我个人觉得都是值得进一步深入研究的。希望能够探索出适合中国人群的中国特有的方案。


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慢乙肝追求临床治愈的价值是不言而喻的。我国是肝炎大国,也是肝癌高发国家,从目前国家疾病负担来讲,最近几年《柳叶刀杂志》发表文章都提示我们肝癌的病死率排在前十位,基本都是第六位。我国肝癌的发生80%都来自于乙型肝炎病毒感染。在2013年疾病负担中,中国的肝硬化也排在第十位[11],同样,肝硬化人群在我们国家70%-80%都是由乙肝病毒感染引起的[1],所以慢乙肝的危害在于慢乙肝反复持续进展以后,就会发展为肝硬化终末期事件,甚至肝癌。慢乙肝直接影响到中国人民的健康,也增加乙肝感染后的病死率,所以目前慢乙肝临床治愈的概念即表面抗原清除持续稳定,将使患者肝硬化、肝癌的风险大幅度降低,甚至杜绝。


现在抗病毒治疗有效地控制了病毒,肝硬化进展进入失代偿的风险大幅度下降,但是,使用核苷类似物治疗仍然不能完全杜绝肝癌的发生[12]。所以我们强调一定要密切地监测使用核苷类似物治疗的人群,因为肝癌不是百分之百能杜绝的。当然现在也使用一些新的方法来进一步降低肝癌的风险,包括联合干扰素这样一个理念。现在也有一些文献发现核苷类似物单药和核苷类似物联合干扰素的研究方案中,联合干扰素的治疗方式会进一步降低肝癌的风险[13]。在一般慢性肝炎的人群中,联合干扰素治疗的患者几乎没有发生肝癌事件,而使用核苷类似物的部分患者,有2%-3%发生肝癌。


对于肝硬化人群,如何进一步降低这类高危人群肝癌的发生也是目前非常大的一个课题。但这类人群目前也有研究发现,代偿性肝硬化人群使用干扰素和单用核苷类似物两类人群之间肝癌发生率差异也是非常显著的。既然如此,未来干扰素治疗的策略上不单纯是从免疫调节抗病毒方面来获得临床治愈,还能进一步降低肝癌发生的风险。干扰素是不是有它独特的地位还值得深入研究,我觉得这个领域也是非常值得进行探索的。


目前哪些方法可以获得慢乙肝临床治愈?


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现阶段,慢乙肝临床治愈一方面是抗病毒治疗,积极的抗病毒治疗。有一部分患者可能自发地获得临床治愈,但是比例极低。另一方面是联合干扰素来进一步提高临床治愈的比例。当然我们也希望有一些新的疗法、新的技术和新的药物来临床应用,实现临床治愈的理念。


目前从临床研究的数据来看,有核衣壳抑制剂——很多公司在研发,也有针对表面抗原的抑制剂,也包括干扰RNA等[14]。目前从趋势来讲,针对表面抗原的靶点获得临床治愈的概率相对更高。当然干扰RNA有一部分靶点也是作用在病毒蛋白的表达,也包括对表面抗原的抑制。目前来看,对于表面抗原的有效抑制实际是获得临床治愈非常重要的一个基础,而干扰素恰恰也能进一步降低表面抗原的水平。当然免疫调节剂也是非常有前景的一个领域,我们希望治疗性疫苗也好,针对天然免疫和获得性免疫这样的治疗靶点也好,在未来的研发中都是值得关注的。最后,针对cccDNA靶点——乙肝病毒复制的模板,如果能有效地降解cccDNA,或者阻断cccDNA的补充,那就是从根本上治愈乙肝的一个方案,我们非常期待。

但是现阶段把核苷类似物以及干扰素这两类药物用好,使更多的病人受益,是我们临床医生需要做的事情。


参考文献:(可上下滑动查看)

[1] Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial)[J]. J Hepatol, 2014, 61(4): 777-784.

[2] Lampertico P, Agarwal K, Berg T, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol. 2017, 67(2): 370-398.

[3] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 HepatitisB Guidance. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

[4] Robert Thimme, Maura Dandri. Dissecting the divergent effects of interferon-alpha on immune cells: Time to rethink combination therapy in chronic hepatitis B[J]. J Hepatol. 2013, 58(2): 205-9.

[5] Lau GK, Wang FS. Uncover the immune biomarkers underlying hepatitis e antigen(HBeAg) seroconversion: a need for more translational study[J]. J Hepatol. 2012, 56(4): 753-5.

[6] Kranidioti H, Manolakopoulos S, Khakoo SI. Outcome after discontinuation of nucleot(s)ide analogues in chronic hepatitis B: relapse rate and associated factors[J]. Ann Gastroenterol. 2015, 28(2): 173-181.

[7] Brunetto MR, Bonino F. Interferon Therapy of Chronic Hepatitis B[J]. Intervirology. 2014, 57(3-4): 163-70.

[8] Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial)[J]. J Hepatol, 2014, 61(4): 777-784.

[9] Hu P, Shang J, Zhang W, et al. HBsAg Loss with Peg-interferon Alfa-2a in Hepatitis B Patients with Partial Response to Nucleos(t)ide Analog: New Switch Study[J]. J Clin Transl Hepatol, 2018, 6(1): 25-34.

[10] Gao ZL, et al. AASLD 2018; Abstract 413.

[11] Vos, T., Barber, R. M., Bell, B., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. The Lancet. 2015, 386(9995): 743–800.

[12] Cho, J.-Y., Paik, Y.-H., et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease[J]. Gut. 2014, 63(12): 1943–1950.

[13] Ren P, Cao Z, Mo R, et al. Interferon-based treatment is superior to nucleos(t)ide analogue in reducing HBV-related hepatocellular carcinoma for chronic hepatitis B patients at high risk[J]. Expert Opinion on Biological Therapy, 2018.

[14] https://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/.


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