编者按：目前，已有大量研究证明核苷（NA）经治的慢乙肝患者经基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗策略的临床治愈率可达30%以上（相关链接一、二、三），为追求更高的临床治愈率，多种联合治疗的策略也正在不断探索中，如免疫调节剂/乙肝疫苗等。

近期，浙江大学医学院附属第一医院杨益大教授团队发表相关研究，结果表明NA经治的慢乙肝患者，经TDF + PEG IFNα + 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） + 乙肝疫苗四种药物联合治疗的累积HBsAg清除率达41.1%，HBsAg血清学转换率达33.9%。

研究方法

本研究为前瞻性、多中心、随机对照研究，包括全国9个中心的患者，纳入标准：（1）年龄18 - 65岁；（2）NA治疗后HBV DNA低于检测下限和HBeAg血清学转换 > 1年。患者被随机分为三组：TDF单药组（对照组）、PEG IFNα-2b + TDF组、PEG IFNα-2b + TDF + GM-CSF + 乙肝疫苗组。具体给药方式如下：TDF 300 mg/每日1次；PEG IFNα-2b 180 μg/每周皮下注射1次；GM-CSF（75 μg）分别于第1、4、12、24、36、48周的周三、周四和周五皮下注射，共计18次；乙肝疫苗（20 μg）分别于第1、4、12、24、36、48周的周六肌肉注射，共6针。

各组患者按方案治疗48周后，继续TDF单药治疗24周。主要疗效指标为48周时的HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率。次要疗效指标为12周、24周、36周、48周、60周和72周时的HBsAg较基线下降。

患者基线

最终纳入287例患者进行分析，包括TDF单药组（n = 100）、PEG IFNα-2b + TDF组（n = 92）、PEG IFNα-2b + TDF + GM-CSF + 乙肝疫苗组（n = 95）。男性占77.4%，平均年龄38.68 ± 8.91岁，三组患者在年龄、性别、HBsAg水平、肝功能方面均无显著差异。前期NA治疗药物主要为恩替卡韦（ETV），持续时间为17 - 81个月。

患者基线特征

研究结果

01 PEG IFNα联合治疗组在各治疗节点的HBsAg水平均显著低于TDF单药组，且HBsAg下降幅度更大

PEG IFNα联合治疗组在各个时间的HBsAg水平均显著低于TDF单药组（P均 < 0.05），并且HBsAg下降幅度更大（P均 < 0.05），PEG IFNα联合治疗组之间无明显差异。

（A）治疗期间HBsAg水平的动态变化（B）治疗期间HBsAg的下降趋势

治疗期间，PEG IFNα联合治疗组中HBsAg水平< 3、< 2和< 1 log10 IU/mL的患者比例显著高于TDF单药组（P均 < 0.001），而PEG IFNα联合治疗组之间无显著差异。其中四种药物联合治疗组48周时HBsAg < 3、 < 2和< 1 log10 IU/mL的患者比例分别占94.7%、70.5%和57.9%。

（A）48周的HBsAg应答（B）72周的HBsAg应答

02 PEG IFNα联合治疗组的累积HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率均更高

48周时，TDF单药组、PEG IFNα-2b + TDF组、PEG IFNα-2b + TDF + GM-CSF + 乙肝疫苗组的累积HBsAg清除率分别为0.0%、28.3%和41.1%（P < 0.001）。三组的累积HBsAg血清学转换率分别为0.0%、 21.7%和33.9%（P < 0.001）。72周的结果近似。

（A）累积HBsAg清除率（B）累积HBsAg血清学转换率

03 PEG IFNα治疗组获得HBsAg清除和HBsAg血清学转换的相关因素

多因素分析表明：基线HBsAg < 1000 IU/mL 、前12周ALT峰值、GM-CSF和乙肝疫苗是PEG IFNα治疗组获得HBsAg清除的独立相关因素；前12周ALT峰值、GM-CSF和乙肝疫苗是PEG IFNα治疗组获得HBsAg血清学转换的独立相关因素。

PEG IFNα治疗组获得HBsAg清除和血清学转换的相关因素

肝霖君有话说

已有研究表明，乙肝疫苗联合免疫调节剂GM-CSF，可显著提高机体的HBV特异性免疫应答，有利于HBsAg清除。有韩国研究发现PEG IFNα联合NA序贯乙肝疫苗的HBsAg清除率显著高于NA单药组（相关链接）。本研究表明，与NA单药治疗相比，联合PEG IFNα治疗可显著提高患者的HBsAg清除率，接近30%，在此基础上联合应用乙肝疫苗和GM-CSF能够进一步提高HBsAg清除率至40%以上。

因此，对于NA经治的慢乙肝患者，采用免疫调节联合抗病毒治疗方案能有效降低HBsAg水平，提高HBsAg清除率。NA + PEG IFNα + GM-CSF + 乙肝疫苗的四种药物联合治疗效果可能更佳，仍值得进一步探索。

参考文献：

Jia HY, Yu GD, Yang YD, et al. Immunomodulatory and Antiviral Therapy Improved Functional Cure Rate in CHB Patients with High HBsAg Level Experienced NA [J]. J Clin Transl Hepatol, 2023.

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