编者按：我国是全世界母婴传播感染负担最重的国家，母婴传播比例高达30 - 50%。母婴传播是HBV传播的主要途径之一，世卫组织建议HBV DNA ≥ 2 × 10^5 IU/mL的慢性HBV感染孕妇在妊娠期24 - 28周接受抗病毒治疗（相关链接一、二）。

核苷（酸）类似物（NA）治疗可有效抑制HBV DNA复制，抗病毒能力强，但需长期服药维持，停药后复发率高（相关链接一、二、三）。已有研究报道慢性HBV感染孕妇在产后免疫激活，易出现肝炎发作，这有利于追求临床治愈（相关链接一、二）。

来自首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授团队在Frontiers in Immunology发表研究成果，探讨了有无NA干预的慢性HBV感染孕妇在妊娠期和产后肝炎发作的临床特征，结果显示：慢性HBV感染孕妇无论是否接受NA干预，在妊娠期和产后都有一定比例的肝炎发作，且产后肝炎发作率显著高于妊娠期（44.6% vs 12.8%）。肝炎发作率约在产后6周达到峰值，这可能是追求临床治愈的契机。98%的肝炎发作在产后24周内，因此停药后随访应至少到产后24周。

研究方法

这是一项前瞻性、开放队列研究，纳入2015年11月至2018年7月在首都医科大学附属北京佑安医院就诊的拟怀孕或已怀孕（孕期≤ 8周）的慢性HBV携带者。纳入标准：年龄18 - 40岁，HBsAg阳性超6个月，HBeAg阳性，HBV DNA ≥ 2 × 10^6 IU/mL，无抗病毒治疗史，孕前2年内至少2次ALT水平检测正常。

患者在妊娠期可选择加入非干预组（A组）或NA干预组（B组）。干预药物包括替比夫定（LDT）和替诺福韦酯（TDF），从妊娠24 - 28周开始，LDT剂量为600 mg/d，TDF剂量为300 mg/d。患者根据意愿选择LDT或TDF。

妊娠期每4 - 6周随访1次；产后约6周、12周、24周和48周定期检测HBV DNA、HBV血清学标志物、肝功能和肾功能。肝功能异常定义为ALT >正常值上限（ULN，40 U/L），包括轻度肝功能异常（ULN < ALT < 2 × ULN）、肝炎发作（ALT ≥ 2 × ULN）、肝炎加重（ALT ≥ 10 × ULN或总胆红素≥ 5 × ULN，ULN为17.1 umol/L）。

患者特征

共纳入415例慢性HBV感染孕妇，其中非干预组（A组）为113例，NA干预组（B组）为302例。两组患者的年龄、基线HBV DNA、HBeAg、ALT水平以及基因型均无显著差异。B组开始NA干预的中位时间为妊娠28周。

患者特征

研究结果

01、妊娠期有无接受NA干预的孕妇肝炎发作率无差异，且在妊娠中期更常见

妊娠期肝功能异常率为20.9%（87/415），其中轻度肝功能异常34例（8.2%），肝炎发作53例（12.8%），肝炎加重8例（1.9%）。妊娠期有无接受NA干预的孕妇肝炎发作率无显著差异，A组为17.7%（20/113），B组为10.9%（33/302）。8例肝炎加重均发生在非干预状态，在肝炎发作后开始接受NA治疗。从肝炎发作时间方面，妊娠中期更为常见，A组中占比为65.0%（13/20），B组中占比为54.5%（18/33）。

表2：非干预组与NA干预组妊娠期的肝炎发作率

02、产后肝炎发作率显著更高，峰值约在产后6周

产后随访48周，30例失访。53例妊娠期肝炎发作患者未纳入产后肝炎发作分析。最终纳入332例（A组85例，B组247例）患者进行总体产后分析，其中132例（39.7%）轻度肝功能异常，148例（44.6%）肝炎发作，产后肝炎发作率显著高于妊娠期（44.6% vs 12.8%，P <0.001）。分组分析结果显示，各组产后肝炎发作率显著高于妊娠期（A组：41.2% vs 17.7%，P <0.001；B组：45.7% vs 10.9%，P <0.001）。总体产后肝炎加重率为4.8%（16/332），显著高于妊娠期的1.9%（8/415，P = 0.026）。A组的肝炎加重率为9.4%（8/85），显著高于B组的3.2%（8/280，P = 0.046）。

B组129例患者在产后约6周时NA停药，肝炎发作率为34.1%（44/129），其余138例未NA停药，肝炎发作率为33.3%（46/138），两者间无显著差异（P = 0.893）。

表3：妊娠期与产后肝炎发作率的比较。

A、B组产后肝炎发作的中位时间均为产后6周，肝炎发作的峰值为产后约6周。共有148例患者产后肝炎发作，其中81.8%（121/148）发生在产后约6周，该时间点的肝炎发作率高于其他随访时间点。产后24周内，累积肝炎发作145例，占随访期间肝炎发作病例总数的98.0%。而产后第24 - 48周，仅有3例（2.0%）肝炎发作。

产后随访48周内，非干预组（A组）累积肝炎发作35例，肝炎发作期间HBV DNA中位数为7.6 log10 IU/mL；NA干预组（B组）累积肝炎发作113例（包括停药和未停药患者），肝炎发作期间HBV DNA中位数为4.4 log10 IU/mL，显著低于A组（P < 0.001）。在B组，停药患者有67例肝炎发作，HBV DNA中位数较高，为5.6 log10 IU/mL；未停药患者有46例肝炎发作，HBV DNA中位数较低，为3.3 log10 IU/mL，差异有统计学意义（P <0.001）。

表4：非干预组与NA干预组产后的肝炎发作率

肝霖君有话说

本研究发现慢性HBV感染孕妇在产后的肝炎发作率显著高于妊娠期，且产后肝炎发作的中位时间和峰值均在产后6周左右，这可能是这类人群追求临床治愈的契机。先前陈新月教授团队的另一项研究也表明接受NA干预治疗的慢乙肝孕妇产后肝炎发作，早期机体处于免疫激活状态，若此时给予抗病毒治疗，可能有利于病情控制，改善患者的远期结局，这可能是追求临床治愈的契机（相关链接）。

此外，在本研究中慢乙肝孕妇无论是否接受NA干预，在妊娠期和产后都有一定比例的肝炎发作。韩国荣教授团队的一项研究表明NA经治的慢乙肝孕妇产后经聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）联合TDF治疗可获得超过40%的HBsAg清除率（相关链接）。由于我国慢性HBV感染孕妇基数较大，应积极采取更为有效的抗病毒治疗策略，抓住产后这一良好的机体免疫激活期，尽快实现临床治愈。关于这类人群实现临床治愈的“焕生项目”（相关链接）和“阳光工程”正在全国开展。

参考文献：

Wang XX, Song AX, Lin X, et al. Clinical characteristics of hepatitis flares during pregnancy and postpartum in Chinese chronic hepatitis B virus carriers-a prospective cohort study of 417 cases [J]. Front Immunol, 2022, 13: 1031291.

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