【会议撷萃】张文宏教授：慢性乙肝相关疾病的免疫调节治疗：证据与趋势

编者按

2023年12月22日 - 24日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合主办的“第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”在四川成都隆重召开。

12月24日上午，来自复旦大学附属华山医院的张文宏教授进行了有关《慢性乙肝相关疾病的免疫调节治疗：证据与趋势》的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

01、核苷（酸）类似物（NAs）长期治疗与肝癌：未解决的问题

一项大型、真实世界、前瞻性队列研究纳入306例接受NAs治疗的患者，中位随访8.2年，21例（6.9%）患者发生肝癌，5年和8年累积肝癌发生率分别为4.9%和6.6%。慢乙肝治疗的最终目标是降低患者的肝癌发生风险，但NAs长期治疗的患者肝癌发生率仍较高。

当前，慢乙肝的治愈仍是亟待解决的问题，其主要障碍是：

HBV复制周期复杂，匿于细胞核内的cccDNA持续存在且不断被补充、整合HBV DNA也持续产生HBsAg；

慢性HBV感染诱导的HBV特异性T细胞和B细胞的耗竭（持续抗原暴露和抑制性受体表达）。

现有的直接抗病毒药物可以有效抑制HBV DNA的复制，但难以清除HBsAg。

目前有大量新药正在研发中，尽管部分直接抗病毒药物可以显著降低HBsAg水平，但仍存在一定的局限性：

治疗到一定时间均会出现“平台期”；

实现HBsAg清除的比例相对较低；

停药后基本都会出现HBsAg逐渐反弹。

可见在慢乙肝的治疗中仍需要免疫调节药物来激活患者的免疫应答，从而有效清除HBsAg、降低复发率。

02、“绿洲”队列阶段性数据

“绿洲”队列是亚洲最大的探索功能性治愈的前瞻性慢乙肝真实世界队列之一，用真实世界大数据提供更多证据。目前已完成全部患者的入组，共有295家绿洲项目医院（40家基地医院，255家分中心医院），累计入组患者32071例（干扰素组22492例，NA组9579例）；最早入组的一批患者已随访至96周。

临床治愈是一个连续的过程

临床治愈有优势人群。基线HBsAg高水平的初治患者经过48周治疗后的HBsAg清除率较低，但在PEG IFNα治疗48周后有高比例转变至较低的HBsAg水平。基线HBsAg水平较高的初治患者中，43.3%经48周PEG IFNα治疗后HBsAg水平下降至≤ 1500 IU/mL，转变为优势人群。这部分IFNα经治患者，在接受48周的PEG IFNα治疗后，有较高比例可以实现临床治愈。基线HBsAg ≤ 200 IU/mL的PEG IFNα经治患者在新一轮的48周PEG IFNα治疗后有24.5%获得HBsAg清除。因此，基线HBsAg高水平的患者需要通过进行多次治疗，最终达到临床治愈。

免疫治疗获益的普遍性

项目启动2.0年阶段性数据与1.5年阶段性数据一致。

无论是否经治、无论基线HBsAg水平，在基于PEG IFNα治疗的患者中，48周时HBsAg水平显著降低（从基线下降1 log10 IU/mL）的比例很高（PEG IFNα单药：26.3% - 36.9%；联合治疗：24.0% - 27.8%）。

免疫治疗获益的目标：肝癌发生率

在乙肝相关肝硬化患者中：PEG IFNα组的累积肝癌发生率低于NA组（0.14% vs. 1.05%），由于发生肝癌的人数较少，因此通过COX回归调整年龄、性别和基线HBsAg水平等协变量后两者无统计学意义（p = 0.0612）。与NA治疗相比，PEG IFNα组发生肝癌的HR为0.264（95% CI 0.065 - 1.065）。

在HBsAg < 1500 IU/mL的肝硬化患者中，基于PEG IFNα治疗在48周（11.2% vs. 2.9%，p = 0.008）和96周（19.4% vs. 4.8%，p = 0.047）的HBsAg清除率均显著高于NA组。

03、免疫治疗的新药未来趋势
乙肝抗病毒治疗策略：
直接抗病毒药物

抑制病毒复制

核苷（酸）类似物、衣壳抑制剂、进入抑制剂

降低HBsAg水平

反义RNA、HBsAg抑制剂、siRNAs

免疫调节间接抗病毒激活或重建非特异性和特异性免疫

干扰素、治疗性疫苗、单克隆抗体、TLR激动剂、T细胞治疗、免疫检查点抑制剂

治疗性疫苗——激活T细胞免疫

在两例非活动性HBsAg携带状态患者和乙肝小鼠模型中评估了一种非整合慢病毒载体治疗性疫苗的抗病毒效果，结果显示该疫苗在免疫两针的情况下能够刺激患者体内强烈的抗原特异性T细胞免疫应答并诱导肝内淋巴细胞聚积；在HBV小鼠模型中至34周观察期结束，60%的小鼠获得HBsAg清除或血清学转换，肝组织免疫组化和原位杂交显示HBV阳性肝细胞数显著减少，表现出较高的临床治疗潜力。

PD-1/PD-L1抑制剂——改善免疫耗竭

PD-1/PD-L1抑制剂通过重建HBV特异性T细胞应答发挥作用，基于目前ASC22等药物的研究结果显示出良好的安全性和显著的HBsAg下降趋势。

TLR7激动剂——激活宿主天然免疫

TLR7激动剂可使先天性免疫应答和适应性免疫应答被激活，促进HBsAg下降，但易激活NF-κB，诱发全身炎症，是导致前期研究失败的主要原因。

目前，NAs长期治疗的安全性已被证实，且价格较低，已成为基础用药。因此下一个时代的新策略是通过不同机制的免疫调节剂与直接抗病毒药物的联合用药来追求临床治愈。

反义寡核苷酸（ASO）+ 免疫调节剂

ASO药物GSK836备注关注，其2b期B-Together研究探讨了GSK836序贯PEG IFNα的治疗效果，结果显示核苷经治患者采用GSK836治疗24周或12周后序贯PEG IFNα治疗在停药后24周的复发率分别为58%和0%，而2b期B-Clear研究中GSK836治疗24周或12周在停药后24周的复发率分别为63%和75%，体现了PEG IFNα治疗减少停药后的复发。