编者按：2023年10月27日 - 28日，由中华预防医学会、中国肝炎防治基金会主办的“中华预防医学会感染性疾病防控分会2023学术年会暨第六届中国感染论坛”在广东省广州市隆重召开。

10月28日下午，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的王晖教授进行了有关《All-treatment呼声下“免疫耐受期”患者的处理》的专题报告，肝霖君与您分享精彩内容。

PART.1

既往不推荐IT期患者

进行抗病毒治疗的考量是什么？
 

01、各国指南对IT期的定义

目前各指南对免疫耐受期（IT期）的定义尚不一致，主要是对HBV DNA水平、ALT正常值的定义不完全一致，但总体来说对IT期患者的定义为HBV DNA及血清HBsAg水平较高、HBeAg阳性、ALT持续正常、肝组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。既往国内外指南均认为IT期患者大多处于免疫耐受状态，因此暂未推荐IT期患者接受抗病毒治疗。

02、IT期患者疾病进展及抗病毒治疗的早期证据

早期研究显示，IT期患者肝组织学无或仅有轻微炎症和/或纤维化，肝纤维化进展缓慢。

并且有研究显示，IT期患者抗病毒治疗后HBeAg血清学转换率低，停药后普遍发生病毒学反弹。

因此，国内外指南建议IT期患者应积极随访，只有在随访期间符合治疗指征的才建议启动抗病毒治疗。

PART.2

ALT正常、HBeAg阳性患者

一定不需要治疗吗？

01、ALT正常、HBeAg阳性的患者并非都处于良性疾病期，仍可进展为肝纤维化和肝癌

英国一项研究对9例IT期和17例免疫活动期（IA期，10例HBeAg阳性和7例HBeAg阴性）患者的肝组织和外周血标本进行检测发现，IT期患者的ALT水平最低，而HBV特异性T细胞数量及应答程度均与IA期患者相当，提示不宜将ALT作为判断机体是否启动免疫应答的唯一指标。此外，该研究还发现IT期和IA期患者的HBV DNA整合及肝细胞克隆性扩增均相当，提示IT期患者仍有可能进展至肝纤维化甚至肝癌，因此或许应该重新考虑IT期患者的治疗时机，以进一步减少HBV感染对肝细胞的损伤。

并且有大量研究显示ALT正常、HBeAg阳性患者经组织学检查证实，有较大比例的患者存在显著肝细胞炎症坏死或肝纤维化，并非真正处于IT期。

02、ALT在组织病理学水平上不能很好地反映肝损伤情况

瑞金医院的一项研究，纳入542例接受肝组织病理学检测的ALT正常的慢乙肝患者，结果显示在该院ALT ULN（64 U/L）标准下被归为ALT正常的患者，在不同ALT ULN标准下，有34% - 54%的患者存在明显肝损伤，且在任何ALT区间均有超过50%的患者存在明显肝损伤，其中HBeAg阳性组和HBeAg阴性组肝活检结果相似。提示ALT在组织病理学水平上并不能完美地反映肝损伤，并且或许没有单一或最佳的ALT正常范围参考值。

03、年龄> 30岁及HBV相关肝癌家族史是疾病进展的两个独立危险因素

中国卫生统计年鉴资料分析显示，> 30岁人群肝病死亡的相对风险明显升高。美国的一项队列研究表明，有HBV相关肝硬化/肝癌家族史的患者疾病进展风险显著高于无家族史患者。

基于上述循证证据，我国2022版《慢性乙型肝炎防治指南》建议，对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：

有乙型肝炎肝硬化家族史或 HCC 家族史；

年龄> 30 岁；

无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G ≥ 2）或纤维化（F ≥ 2）；

HBV 相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）。

PART.3

如何识别疾病进展风险高的

ALT正常、HBeAg阳性患者？

美国的一项队列研究显示，鉴别与已知不良结局（如肝癌）相关的突变、监测患者病毒多样性的变化，或可有助于识别高风险患者并及早开始抗病毒治疗，从而降低进展性肝病和肝癌的风险。

韩国的一项队列研究表明，FIB-4 ≥ 1.45的IT期患者的肝癌发病风险显著高于FIB-4 < 1.45的IT患者，提示或可通过FIB-4评分鉴别需要进行抗病毒治疗的患者。

瑞金医院的一项研究报道，基于qAnti-HBc和其他常规生物标志物开发的一种非侵入性模型能客观可靠地预测出ALT正常慢乙肝（CHB-NALT）患者的肝损伤。

此外，应用代谢组学、列线图等也能较好地识别ALT正常、HBeAg阳性且疾病进展风险高的患者。

PART.4

ALT正常、HBeAg阳性患者

抗病毒治疗效果如何？

01、ALT正常、HBeAg阳性患者长期抗病毒治疗的疗效较好

我国的一项回顾性研究纳入145例HBeAg阳性、ALT正常或升高的慢乙肝患者，结果显示ALT正常的HBeAg阳性患者经7年长期抗病毒治疗后，病毒学抑制率及HBeAg清除率均与ALT升高的免疫清除期患者相似。

我国另一项开放标签、随机试验纳入69例ALT正常或轻微升高的IT期慢乙肝儿童患者，治疗组患者接受IFNα单药或联合NAs治疗96周，结果显示治疗组患者的病毒学抑制率达73.9%，HBeAg清除率和HBsAg清除率分别为32.6%和21.7%，均明显高于对照组，提示IT期儿童患者接受基于IFNα的抗病毒治疗方案疗效较好。

02、ALT正常、HBeAg阳性患者接受抗病毒治疗可显著降低肝硬化和肝癌的发生率

韩国一项全国性、多中心回顾性研究纳入484例ALT正常、HBeAg阳性的未治疗（n = 397）或NA治疗（n = 87）患者，结果表明ALT正常、HBeAg阳性患者接受抗病毒治疗后肝硬化累积发生率及肝癌累积发生率均显著低于未治疗的患者（P = 0.036, P = 0.004）。

此外，一项基于模型评估IT期患者接受抗病毒治疗或不治疗两种策略的成本效益的研究显示，与不治疗相比，接受抗病毒治疗更具成本效益，可延长预期寿命，降低肝癌和肝硬化的终身风险。

03、ALT正常、HBeAg阳性患者接受抗病毒治疗或有助于降低HBV传播风险、减轻疾病负担

一项体外研究表明，ALT正常、HBeAg阳性患者接受抗病毒治疗时产生的子代HBV病毒颗粒多无感染性，提示抗病毒治疗除降低患者HBV DNA水平外，或有助于降低HBV水平传播风险。

韩国的一项模型研究显示，将现有指南治疗指征中对ALT的限制放宽至> ULN（30 U/L）并治疗70%符合治疗指征的患者；或无论HBeAg状态和ALT水平，并治疗70%的HBV DNA ≥ 2000 IU/mL的患者等扩大抗病毒治疗指征的措施，均可降低HBV相关疾病和死亡负担。

基于上述证据，为实现世界卫生组织2030年的目标，有必要扩大IT期患者接受抗病毒治疗。

PART.5

小结

既往证据显示IT期患者疾病不活跃、抗病毒疗效欠佳，因此指南一般不推荐IT期患者治疗。并且临床一般将ALT正常、HBeAg阳性患者归为IT期范畴，然而ALT正常的HBeAg阳性患者并非都是真正的IT期患者。因此2022版《慢性乙型肝炎防治指南》建议对部分ALT正常的HBeAg阳性患者进行抗病毒治疗。

除HBV DNA水平、年龄、家族史等因素，最新研究还显示HBV突变筛查、FIB-4评分、qAnti-HBc等可帮助识别ALT正常、HBeAg阳性且疾病进展风险高的患者。

ALT正常的HBeAg阳性患者接受长期抗病毒治疗有助于降低患者肝硬化、肝癌及HBV传播风险，具有成本效益。

但IT期患者依然存在较多尚未解决的问题，如缺乏大样本、不同治疗策略，以及关于疗效的长期预后（肝硬化、肝癌）研究，同时，对于治疗可能引起的LLV的应对方案尚需进一步的管理策略。

本文图片引自王晖教授幻灯（大会现场拍摄）

END
 

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