【会议撷萃】孟庆华教授：产妇—乙肝治愈的优势人群？

编者按：2023年10月27日 - 28日，由中华预防医学会、中国肝炎防治基金会主办，中山大学附属第三医院承办的“中华预防医学会感染性疾病防控分会2023学术年会暨第六届中国感染论坛”在广州召开。

10月28日下午，来自首都医科大学附属北京佑安医院的孟庆华教授进行了有关“产妇—乙肝治愈的优势人群？”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

一、中国慢乙肝患者仍以育龄期患者为主

乙肝疫苗的普及大幅度降低了20岁以下人群的乙肝病毒的感染率。然而，20 - 49岁仍是慢性乙型肝炎的高发年龄。

WHO提出“2030年消除病毒性肝炎”。要完成这一目标，HBsAg阳性孕妇所生儿童12月龄内HBsAg阳性率＜1%，儿童HBsAg携带率要降至0.1%。

二、妊娠相关的肝脏疾病

遗传、环境因素和压力可能诱发炎症。免疫耐受性的缺陷会进一步促进炎症，同时炎症会破坏免疫耐受性。与妊娠相关的肝病包括ICP、PE、HELLP、AFLP和HG。AIH可能在怀孕后独立发展。妊娠相关免疫耐受状态可能会减轻AIH的严重程度。然而，分娩后可能会出现疾病发作。

2022年的一项研究表明，在100例妊娠期肝功能异常的产妇中，41%为病毒性肝炎。另一项分析了100例不同病因妊娠患者中肝功能异常的分布情况，有46%为药物性肝炎。

三、妊娠与HBV感染

已有研究表明，慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、低Apgar评分相关。若母亲存在严重肝功能异常，容易发生产后出血，增加产褥感染、新生儿低体重、胎儿窘迫、早产、死胎等风险。妊娠期未接受抗病毒治疗，可能导致HBV高复制。绝大多数孕妇在妊娠期间肝功能正常，也有肝功能恶化/爆发性肝衰竭的病例报道。部分孕妇在产后可出现肝炎发作，或伴HBeAg血清学转换。

一项2008年的研究表明，约57.1%的妊娠组有ALT升高和/或HBeAg清除，而未妊娠组为28.8%。妊娠与围产期慢性HBV感染患者血清ALT升高和自发HBeAg清除有关。

四、预防HBV母婴传播

1、指南对育龄期慢乙肝女性的关注持续进行中

目前国内外对慢乙肝孕产妇这一特殊人群的关注持续进行中，2017年发布了《乙型肝炎病毒感染管理的临床实践指南》、2018年发布了《感染乙型肝炎病毒的育龄期女性临床管理共识》、2019年发布了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南》、2020年发布了《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》和《预防HBV母婴传播：妊娠期抗病毒预防指南》、2021年发布了《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程》、2022年发布了《亚太肝病学会指南：妊娠期HBV感染》。

2、中国指南/共识推荐高病毒载量孕妇抗病毒预防母婴传播

从2017年开始，我国指南/共识不断优化慢乙肝孕妇抗病毒治疗的方案，始终建议HBV DNA高水平的孕妇在妊娠中晚期开始抗病毒治疗，但从2020年开始首选TDF，不再推荐LdT用于妊娠抗病毒治疗。

2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》建议妊娠前或妊娠期间开始服用抗病毒药物的慢乙肝孕产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NAs或PEG IFNα。建议HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母亲于产后可考虑即刻或1 - 3个月时停药。

母婴传播是我国HBV感染最主要的传播途径。在乙肝疫苗广泛接种前，HBV母婴传播率约为50%，经乙肝疫苗联合免疫球蛋白接种后，HBV母婴传播率降至6%，但高病毒载量慢乙肝孕妇的母婴传播率仍高达11%，因此指南推荐HBV DNA > 2×105 IU/mL的慢乙肝孕妇在妊娠晚期接受抗病毒治疗，以降低HBV母婴传播的风险。

3、母亲产后抗病毒治疗管理及随访监测

停药时机：取决于妊娠期抗病毒治疗的目的

① 以阻断HBV母婴传播为目的，若分娩后HBsAg和/或HBeAg水平显著下降，提示抗病毒治疗效果良好，可继续抗病毒治疗。若HBsAg和/或HBeAg水平下降不明显，产后立即停药。

② 以治疗乙肝为目的，产后不能停药，应长期抗病毒治疗。

母亲产后停药随访

目前指南/共识均推荐为阻断HBV母婴传播而服用抗病毒药物的母亲产后即可停药，但在临床实践中发现有部分妊娠晚期开始抗病毒治疗的母亲，产后复查HBV DNA低于检测下限，且HBsAg和/或HBeAg水平显著下降，提示其可能未处于HBV感染的免疫耐受期，因此继续抗病毒治疗有望取得良好效果。

五、慢乙肝孕妇产后的机制探讨

1、慢乙肝孕妇产后存在肝炎发作风险，免疫因素可能是关键

2018年AASLD的一项研究表明，约25%的孕妇在产后数月内可出现肝炎发作，并伴或不伴HBeAg血清学转换。尽管大多数是轻度的、且可自发缓解，但围产期仍有急性肝衰竭的病例报道，妊娠晚期抗病毒治疗延长至产后2 - 12周并不能避免产后肝炎发作。

2023年的一项研究表明，产后肝炎发作大多发生在分娩后12周内，但也有少数发生在12 -24周内。普遍认为，产后肝炎症状轻微，具有自限性。将停药时间推迟到48周可提高妊娠期ALT升高的分娩妇女的HBeAg血清学转换率。

首都医科大学附属北京佑安医院的一项研究表明，慢乙肝孕妇在分娩后发生肝炎发作，CD8 T细胞活化增强，特别是TEMRA亚群的激活存在显著差异。这表明CD8 T细胞免疫特性的变化可能对产后肝炎发作患者的免疫耐受被打破起到一定作用。

佑安医院的另一项研究表明，36.6%的免疫耐受期、高病毒血症的孕妇在产后出现肝炎发作，这表明这些患者在产后进入免疫清除阶段，可能为再接受抗病毒治疗创造机会。年龄、产前ALT和产后HBeAg水平是影响产后肝炎发作的独立因素。

2、妊娠期ALT升高继续抗病毒治疗，产后HBeAg血清学转换率较高

一项研究纳入妊娠24或28周开始接受LdT治疗的慢乙肝孕妇。部分孕妇继续抗病毒治疗至产后52周，发现妊娠期ALT升高组的HBeAg血清学转换率为36.6%，显著高于妊娠期ALT正常组的8.8%。在产后12周停药的患者，无一例发生HBeAg血清学转换。

3、HBeAg阳性可能是产后肝炎发作的危险因素

一项观察性研究纳入126例妊娠期慢乙肝孕妇，分别在妊娠早期和晚期、产后5 - 12周和12个月测定临床数据，结果发现HBeAg阳性是产后肝炎发作的危险因素。

六、慢乙肝孕产妇的抗病毒治疗相关研究

1、围产期抗病毒预防HBV母婴传播的有效性和安全性

2021年的一项荟萃分析纳入129项研究（157篇文章），主要包括3种抗病毒药物：TDF（19项研究，1092例母亲和1072例婴儿）、LAM（40项研究、2080例母亲和2007例婴儿）和LdT（83项研究、6036例母亲和5971例婴儿）。结果发现，围产期抗病毒预防对降低HBV母婴传播的风险非常有效，并且不会增加任何婴儿或母体安全结局的风险。