编者按：2023年10月27日 - 28日，由中华预防医学会、中国肝炎防治基金会主办的“中华预防医学会感染性疾病防控分会2023学术年会暨第六届中国感染论坛”在广东省广州市隆重召开。

10月28日上午，来自安徽医科大学第一附属医院的郜玉峰教授进行了有关《NAs治疗的难点——LLV患者的原因及对策》的专题报告，肝霖君与您分享精彩内容。

【会议撷萃】NAs治疗的难点——LLV患者的原因及对策

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一、LLV的定义及流行病学

1、LLV的定义及发生率：目前尚无统一的定义，一线NAs药物治疗后LLV发生率较高

目前国内外对低病毒血症（LLV）尚无公认的定义，我国2022年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的慢乙肝患者，治疗48周及以上，若HBV DNA < 2000 IU/mL，则为LLV。

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大量研究显示，ETV治疗48或52周，LLV发生率约为11.3% - 45%；ETV治疗5年，仍有26.8%存在LLV，并且在治疗期间常发生病毒学突破，ETV治疗7年发生病毒学突破的患者比例达12.4%。

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此外，一项关于TDF的研究显示，232例患者接受TDF治疗超过48周，仍有18.1%的患者显示部分病毒学应答（PVR），多因素分析表明HBeAg阳性以及基线和第12周时HBV DNA高水平是TDF治疗期间PVR的独立预测因素。

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一项回顾性观察研究分析了894例连续接受ETV治疗的初治慢乙肝成年患者的数据，结果发现男性、HBeAg阳性、高病毒载量及依从性差者更易发生LLV。

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2、导致LLV的原因

导致LLV的因素众多，包括患者的依从性、药物相互作用、检测污染、基线HBV DNA载量以及HBV耐药突变等都可导致LLV。

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此外，随着HBV DNA定量检测技术的不断革新，检测下限不断降低，使得LLV发生率不断提高，既往认为已获得病毒学应答的患者，现阶段也可能被定义为LLV。如一项研究纳入49例慢乙肝患者的141份采用普通PCR检测结果为阴性（< 500 IU/mL）的标本，采用高敏PCR试剂对标本进行复查，结果显示HBV DNA > 500、20 - 500、10 - 20、< 10 IU/mL和阴性的比例分别为13.5%、31.9%、18.4%、30.5%和5.7%。

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二、LLV对临床结局的影响

1、尽早实现完全病毒抑制，可显著降低肝硬化及肝癌风险

一项纳入325例ETV和TDF抗病毒治疗的高病毒载量的HBeAg阳性慢乙肝患者，根据实现完全病毒抑制所需的时间，将患者分为2组（治疗开始后1、2、3或4年内获得病毒抑制或未完全抑制），结果显示抗病毒治疗开始后2年内获得完全病毒学抑制与肝癌或肝硬化风险降低有关。

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2、LLV不利于慢乙肝患者肝纤维化逆转，甚至可能促进其进展

一项研究纳入239例接受抗病毒治疗的肝纤维化患者，所有患者均在基线及治疗78周时进行肝活检，结果显示在治疗78周后肝纤维化进展的患者中，HBV DNA阳性率明显高于发生肝纤维化逆转的患者（50% vs. 19%），同时也高于难以确定肝纤维化是否逆转的患者（50% vs. 26%）（P = 0.015）。

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3、持续LLV增加肝癌发生风险，特别是在肝硬化患者中

一项回顾性队列纳入875例接受ETV单药治疗的慢乙肝患者，比较完全病毒学应答（MVR）患者和LLV患者的肝癌风险，中位随访4.5年（范围1.0 - 8.7年），85例（9.7%）患者确诊肝癌。与MVR患者相比，LLV患者发生肝癌的风险显著更高（P = 0.015）；亚组分析显示，在肝硬化患者中，LLV患者的肝癌风险显著高于MVR患者（HR = 2.20, 95% CI: 1.34 - 3.60, P = 0.002）。

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4、伴LLV的肝癌患者，长期生存率明显低于MVR患者

韩国一项研究纳入565例确诊肝癌时伴LLV的HBV-HCC患者，根据随访期间HBV DNA水平将患者分为MVR、LLV和复发组，中位随访4.5年。与MVR组相比，复发组死亡风险明显增加（HR 1.71, 95% CI: 1.15 - 2.55）；LLV组死亡风险也较高（HR 1.39, 95% CI: 0.95 - 2.04）。

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三、强效NAs治疗发生LLV后的处理

目前各国指南对于强效NAs治疗后应答不佳的处理尚有争议，我国2022年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，慢乙肝患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBV DNA可检出者（HBV DNA > 20 IU/mL），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）。也可以联合Peg-IFNα治疗。

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研究显示，对于ETV治疗后持续LLV的患者，换用TAF/TMF可明显提升病毒学应答率。

但对于换用TAF/TMF治疗，或ETV联合TAF/TMF治疗后仍持续LLV的患者，是联合干扰素α还是继续原方案呢？对于TAF/TMF经治但发生LLV的患者，直接联合干扰素α治疗是否更优呢？对于这些问题，仍需进一步研究。

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四、总结

  • 在长期接受规范NAs治疗的患者中，即使应用一线药物，部分患者的血清HBV DNA仍持续或间歇性地低水平检出阳性，即存在LLV问题。

  • LLV可能促进肝纤维化进展，显著增加肝硬化患者的肝癌风险，不利于抗病毒长期目标的实现，因此，对LLV的管理十分必要。

  • 目前对于LLV的处理意见大多倾向于在48周换用另一种强效NAs，或联合Peg-IFNα治疗。

本文图片引自郜玉峰教授幻灯（大会现场拍摄）

 

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