【AASLD2023速递】鲁凤民教授团队：TP53BP2可预测聚乙二醇干扰素α治疗的临床治愈率

编者按：第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）将于当地时间2023年11月10日 - 14日在美国波士顿召开。

北京大学医学部的鲁凤民教授团队在AASLD2023大会摘要中公布的一项机制研究，结果显示单核苷酸多态性（SNP）位点的 rs7519753-C等位基因与接受聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的慢乙肝患者更高的HBsAg清除率及肝内更高的TP53BP2（肿瘤蛋白P53结合蛋白2）表达相关，TP53BP2可以通过抑制SOCS家族基因的表达进而增强肝细胞对PEG IFNα的应答，提示TP53BP2在预测和增强慢乙肝患者对PEG IFNα的治疗应答方面具有重要作用。近日该文章已正式发表于Journal of Hepatology（IF = 25.7）期刊。

【AASLD2023速递】鲁凤民教授团队：TP53BP2可预测聚乙二醇干扰素α治疗的临床治愈率

研究方法

该研究共纳入了95例接受PEG IFNα治疗的慢乙肝患者，包括获得HBsAg清除的48例及未获得HBsAg清除的47例。对所有患者进行全基因组关联研究（GWAS），以探究有助于获得HBsAg清除的宿主基因；并在另一组患者（207例）中验证相关结论，其中有81例患者实现了HBsAg清除。然后使用表达数量性状位点（eQTL）分析，并对PEG IFNα治疗患者的肝活检进行RNA-seq分析，以及IFNα治疗的一系列体内和体外实验来验证所鉴定的候选基因的功能。

研究结果

单核苷酸多态性（SNP）位点的rs7519753-C等位基因与接受PEG IFNα治疗的慢乙肝患者的HBsAg清除显著相关（p = 4.85 × 10-8, OR = 14.47）。在验证队列中也观察到相同的关联，即在HBsAg清除组中rs7519753-C基因型的频率显著更高（p = 0.008312, OR = 1.64）。PEG IFNα治疗患者肝活检的RNA-seq分析显示，HBsAg清除组的TP53BP2表达显著升高（p < 0.05）。在携带rs7519753 C等位基因的人群中，肝脏中的TP53BP2表达量较高（p = 2.9 × 10-6）。进一步研究表明，在IFNα存在下TP53BP2可扩增干扰素刺激基因（ISGs）的表达。

GWAS、eQTL及RNA-seq分析结果

机制分析显示，TP53BP2转录后可以下调SOCS2（细胞因子信号转导抑制因子2）的表达，从而增强IFNα治疗所激活的JAK/STAT信号通路的抗病毒活性。

机制探索分析

研究结论

本研究证实SNP位点的rs7519753-C等位基因与PEG IFNα治疗的慢乙肝患者更高的HBsAg清除率及肝内更高的TP53BP2表达相关。TP53BP2可通过抑制SOCS家族基因表达增强肝细胞对IFNα的治疗应答，提示TP53BP2在预测和增强慢乙肝患者对PEG IFNα的治疗应答方面具有重要作用。