编者按：第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）将于当地时间2023年11月10日 - 14日在美国波士顿召开。会议期间将披露多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

JNJ-3989是Arrowhead Pharma和Janssen共同研发的siRNA药物；JNJ-6379是Janssen研发的一款衣壳抑制剂，现已停止开发。前期II期研究数据显示JNJ-3989+ NA + JNJ-6379与JNJ-3989 + NA的疗效相似，均可降低HBsAg水平达2 log，但较少能实现HBsAg清除（相关链接）。

在本次AASLD2023大会摘要中公布了JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗初治HBeAg阳性（大部分免疫耐受期）患者的最新数据，结果显示HBsAg水平大幅降低，19%的患者出现至少一次的HBsAg清除，15%的患者实现HBeAg清除。

研究方法

一项2期REEF-IT研究（NCT04439539）纳入初治、HBeAg阳性、ALT < 2 × ULN的慢乙肝患者，所有患者接受JNJ-3989 200 mg Q4W + NA ± JNJ-6379 250 mg QD治疗36 - 52周（诱导期），随后加用PegIFNα 180 mcg QW治疗12周（巩固期）。主要疗效终点为治疗结束后24周HBsAg清除的患者比例，治疗结束时（EOT）根据相应标准确定是否停用NA；同时观察EOT和停药随访24周（FU24）时HBsAg、HBV DNA和HBeAg的变化。

研究结果

共54例患者入组，平均年龄34岁，69%的患者HBV DNA > 107 IU/mL且ALT正常；49例（91%）完成治疗，28例（52%）完成24周随访。

治疗结束时，平均HBsAg相比基线的变化为-3.61（0.18）log10 IU/mL，平均HBV DNA相比基线的变化为-6.24（0.20）log10 IU/mL，7/48（15%）患者实现HBeAg清除。

停药随访24周时，平均HBsAg相比基线的变化为-2.92（0.37）log10 IU/mL，21/28（75%）的NA维持治疗患者实现HBV DNA阴转。

10/54（19%）的患者出现至少一次的HBsAg清除，7例在最后检测时间点维持HBsAg清除。加用PegIFNα治疗期间存在瞬时ALT和HBV DNA升高，许多患者在加用PegIFNα期间或之后HBsAg下降幅度增大。

不同时间点HBsAg水平的变化

治疗安全且耐受性良好，无SAEs或AEs导致的治疗中断或死亡，3/49（6%）的患者存在3级AEs，无4级AEs。

研究结论

在初治、HBeAg阳性且大部分处于免疫耐受期的患者中，JNJ-3989诱导HBsAg初始下降后加用PegIFNα进一步增大HBsAg降幅，19%的患者出现至少一次的HBsAg清除，15%的患者实现了HBeAg清除。

肝霖君有话说

JNJ-3989的IIb期REEF-1研究曾发现，JNJ-3989 + NA治疗48周的平均HBsAg降幅达2.6 log10 IU/mL，但HBsAg清除率不到3%。本研究中JNJ-3989序贯联合PegIFNα治疗12周使19%（10/54）的患者出现至少一次的HBsAg清除，其中70%（7/10）在最后检测时间点维持HBsAg清除，可见联合PegIFNα后大大提高了患者的HBsAg清除率及持久性，该研究中联合PegIFNα治疗12周，若联合时间更长，是否可能进一步提升HBsAg清除率及其持久性？

免疫耐受期患者由于HBV DNA和HBsAg水平较高，相比其他类型患者更难实现HBsAg清除。本研究纳入的初治HBeAg阳性慢乙肝患者中近70%处于免疫耐受期，研究结果证实了免疫耐受期患者接受JNJ-3989序贯联合PegIFNα的良好疗效。在本次AASLD2023大会摘要中公布的“启航”项目前期数据也显示，免疫耐受期患者基于PegIFNα联合治疗有46.58%的患者实现HBsAg < 3000 IU/mL，5.48%的患者实现HBeAg清除，获益明显（相关链接）。这些研究均为免疫耐受期患者的治疗带来了积极影响，新药联合PegIFNα疗法可能是未来该类患者治疗的一个新方向。

参考文献：  

Kennedy PT, Fung SK, Buti M, et al. Efficacy and safety of siRNA JNJ-73763989, capsid assembly modulator-E (CAM-E) JNJ-56136379, and nucleos(t)ide analogs (NA) with pegylated interferon alpha-2a (PegIFNα2a) added in immune-tolerant patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection: interim results from the phase 2 REEF-IT study. AASLD2023, Abstract (1468-C).

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