【期刊导读】荟萃分析：合并脂肪肝的亚洲慢乙肝患者肝癌风险增加

编者按

肝脂肪变性（HS）和慢性乙型肝炎（CHB）是常见的慢性肝病，由于肥胖率的上升，常在患者中同时存在。目前HS与HBV感染之间的关系仍存在争议，已有多项研究进行了探索。有研究表明乙肝合并脂肪肝的患者发生远期不良结局的风险更高（相关链接一、二），也有研究报道合并HS的慢乙肝患者的肝纤维化程度较低，并且患者发生肝癌的风险更低（相关链接）。对于这类人群的抗病毒治疗结局也存在争议，也需要更多的探索研究。

来自杭州师范大学附属医院的施军平教授团队和南京大学医学院附属鼓楼医院的李婕教授团队在Journal of Viral Hepatitis联合发表了一项系统回顾和荟萃分析，探讨了亚洲慢乙肝患者的肝脂肪变性患病率和影响因素，及其对抗病毒治疗和预后的影响，结果显示：肝脂肪变性可能会加速CHB患者向肝癌进展，提示有必要进行肝脂肪变性的早筛和早干预。

研究方法

检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库从建库至2023年3月31日的相关文献。纳入标准：（1）研究对象为亚洲人群；（2）患者明确诊断为慢乙肝；（3）提供了慢乙肝患者中HS（包括NAFLD）的患病率；（4）包括描述流行病学和相关因素的原始和充分的数据；（5）样本量> 50；（6）年龄≥ 18岁。主要结局为慢乙肝患者HS的总体患病率、影响因素、抗病毒治疗和疾病进展情况。采用随机效应或固定效应模型计算纳入文章的合并优势比（ORs）、加权平均差（WMD）和置信区间（CI）。

研究数据特征

共筛选15,959篇文章，最终纳入来自11个国家或地区的88篇文章（58,553例患者）：中国大陆（n = 56）、中国香港（n = 7）、中国台湾（n = 3）、伊朗（n = 3）、土耳其（n = 7）、韩国（n = 5）、巴基斯坦（n = 2）、泰国（n = 1）、印度（n = 2）、马来西亚（n = 1）和以色列（n = 1）。所有研究均进行总体患病率分析，51项进行影响因素分析，32项进行疾病进展和结局分析，9项进行48周抗病毒治疗分析。

研究结果
1. 亚洲慢乙肝患者总体肝脂肪变性的患病率约为36.5%，中国为36.1%

亚洲慢乙肝患者的总体HS患病率估计为36.5%（95% CI: 33.7% - 39.3%）。根据亚洲分布，南亚的患病率最高，为43.6%（95% CI: 20.8% - 66.4%），而西亚的患病率最低，为36.1%（95% CI: 27.3% - 44.8%）。在不同国家或地区中，马来西亚的患病率最高，为47.9%（95% CI: 43.9% - 51.8%），而土耳其最低，为32.4%（95% CI: 20.2% - 44.6%）。本荟萃分析中纳入的75.0%的文章来自中国，中国的总体HS患病率为36.1%（95% CI: 32.8% - 39.4%），各省（区）间差异较大，为16.7% - 66.7%。

图1：亚洲慢乙肝患者的HS患病率

88项研究中，54项使用肝活检作为HS的诊断方法、21项使用超声、12项使用Fibroscan、1项使用其他诊断方法。在亚组分析中，根据文章的发表时间，2005 - 2010年的总体患病率为36.4%（95%CI: 28.5% - 44.4%），2011 - 2017年为38.3%（95% CI: 32.9% - 43.8%），2018 - 2023年为35.8%（95% CI: 31.8% - 39.9%, p = 0.765）。从国家或地区的经济状况来看，中等收入国家或地区[36.8% (95% CI: 33.8% - 39.8%)]与高收入国家或地区[36.0% (95% CI: 27.2% - 44.8%), p = 0.856]慢乙肝患者的HS患病率相似。

图2：亚洲慢乙肝患者HS患病率的亚组分析

2. 慢乙肝患者的代谢相关疾病增加肝脂肪变性风险

男性（OR = 1.48, 95% CI: 1.28 - 1.70, p = 0.000）、体重指数（BMI）（MD = 2.80, 95% CI: 2.74 - 3.86, p = 0.000）、腰围（WC）（MD = 8.64, 95% CI: 8.44 - 8.84, p = 0.000）、ALT水平（MD = 6.02, 95% CI: 5.89 - 6.14, p = 0.000）均与HS呈显著正相关。相反，年龄较大（MD = 0.23, 95% CI: 0.06 - 0.40, p = 0.000）、较高的HBV DNA水平（MD = 0.04, 95% CI: 0.02 - 0.06, p = 0.037）与HS呈显著负相关。

代谢综合征（OR = 6.22, 95% CI: 5.25 - 7.38, p = 0.767）、肥胖（OR = 5.43, 95% CI: 3.79 - 7.77, p = 0.006）、糖尿病（OR = 2.74, 95% CI: 1.97 - 3.82, p = 0.000）、高脂血症（OR = 3.06, 95% CI: 1.70 - 5.54, p = 0.001）和高血压（OR = 1.91, 95% CI: 1.52 - 2.58, p = 0.003）显著增加了慢乙肝患者的HS患病率。

表1：慢乙肝患者HS相关因素的综合分析

3. 肝脂肪变性与慢乙肝患者的肝癌风险显著正相关

22项研究（8035例患者）分析了显著肝纤维化（≥ F2）的发生率，结果发现，合并HS的慢乙肝患者的显著肝纤维化的发生率为47.0%（95% CI: 39.0% - 55.0%），低于无HS的慢乙肝患者的53.0%（95% CI: 46.0% - 59.0%），但HS与显著肝纤维化无关（合并OR = 0.74, 95% CI: 0.51 - 1.06, p = 0.000）。

20项研究（7203例患者）分析了进展期肝纤维化的发生率，结果发现，合并HS的慢乙肝患者的进展期肝纤维化的发生率（21.0%, 95% CI: 15.0% - 27.0%）与无HS患者相似（22.0%, 95% CI: 18.0% - 27.0%）。HS不是慢乙肝患者进展期肝纤维化的危险因素（OR = 0.96, 95% CI: 0.68 - 1.36, p = 0.000）。

17项研究（8647例患者）分析了肝硬化的发生率，结果发现，合并HS的慢乙肝患者的肝硬化发生率为15.0%（95% CI: 10.0% - 20.0%），与无HS患者相似（18.0%, 95% CI: 11.0% - 25.0%）。慢乙肝患者的HS与肝硬化无显著相关（合并OR = 0.87, 95% CI: 0.64 - 1.18, p = 0.000）。

5项研究（1828例患者）分析了肝癌的发生率，结果发现，合并HS的慢乙肝患者的肝癌发生率为10.0%（95% CI: 6.0% - 13.0%），高于无HS患者的4.0%（95% CI: 1.0% - 6.0%），HS与肝癌呈显著正相关（合并OR = 2.93, 95% CI: 1.23 - 6.99, p = 0.023）。

2项研究（1026例患者）分析了全因死亡率，合并HS的慢乙肝患者的全因死亡率为4.0%（95% CI: −1.0% - 9.0%），高于无HS患者的3.0%（95% CI: −1.0% - 7.0%）。目前的研究发现HS不会增加慢乙肝患者的全因死亡率（合并OR = 1.29, 95% CI: 0.09 - 17.72, p = 0.001）。

表2：HS对慢乙肝患者疾病进展的影响

4. 肝脂肪变性与慢乙肝患者抗病毒治疗的HBeAg血清学转换率和ALT复常率呈负相关

抗病毒治疗48周后，未合并HS的慢乙肝患者获得了更高的HBeAg血清学转换率（OR = 0.69, 95% CI: 0.53 - 0.89）和ALT复常率（OR = 0.75, 95% CI: 0.61 - 0.92）。伴和不伴HS的慢乙肝患者的HBV DNA检测不到率（OR = 0.97, 95% CI: 0.69 - 1.34）和病毒学应答率（OR = 0.99, 95% CI: 0.86 - 1.13）相似。

图3：合并HS的慢乙肝患者抗病毒治疗48周时的HBeAg血清学转换

肝霖君有话说

肝脂肪变性对HBV感染的疾病进展和预后尚不明确。在本荟萃分析中，合并肝脂肪变性的慢乙肝患者发生肝癌的风险增加。先前的一项荟萃分析也表明合并脂肪肝的慢乙肝患者肝癌风险更高，但在接受抗病毒治疗的亚组分析中，脂肪肝与肝癌无关（相关链接）。另一项荟萃分析表明合并脂肪肝的慢乙肝患者发生肝硬化、肝癌和死亡的风险显著更低（相关链接）。这几项荟萃分析的远期结局的不一致可能与脂肪肝的类型或纳入研究的患者特征有关。已有多项研究证实了慢乙肝患者接受抗病毒治疗可降低肝癌的发生风险（相关链接一、二、三）。因此，乙肝合并脂肪肝患者积极接受抗病毒治疗也至关重要，但不同抗病毒治疗药物对这类人群的疗效结局如何，目前还无定论。

相比全球，亚洲慢乙肝患者的HS患病率略高，这强调了对亚洲患者进行早期筛查和干预的重要性。未来也还需要更多更大样本量的高级别循证医学证据来明确HS与HBV感染的关系以及抗病毒治疗对这类人群的获益情况，为这类患者的临床治疗提供指导。

参考文献：

Zhou R, Yang LP, Zhang BB, et al. Clinical impact of hepatic steatosis on chronic hepatitis B patients in Asia: A systematic review and meta-analysis [J]. J Viral Hepat, 2023.

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