编者按

目前，无干扰素、直接作用的抗病毒治疗方案已经改变了丙型肝炎病毒（HCV）感染的临床管理和流行病学。自2014年推出新疗法以来，成功治愈HCV的人数急剧增加，在既往方案无效或禁忌的肝硬化患者中，增加最为显著。了解已经成功治愈HCV的患者的总体预后是很重要的，然而，这部分患者的预后仍有争议，特别是在无干扰素抗病毒的时代。

近期，一项发表在The BMJ的英国研究评估了在无干扰素抗病毒药物时代（从2014年起）成功治愈HCV的患者的死亡率，研究表明：所有DAA治愈的HCV患者的全因标准化死亡率均显著高于普通人群，且死亡率随肝病严重程度而显著增加；HCV治愈前因酒精/药物滥用入院、较高的年龄和Charlson合并症指数与较高的死亡率相关。

研究方法

本研究纳入三项队列数据：BC肝炎检测队列（不列颠哥伦比亚省）、苏格兰HCV临床数据库（苏格兰）和HCVRUK（英格兰，仅包括肝硬化患者）。共包含21,790名在无干扰素抗病毒药物时代成功治愈HCV的患者（2014 - 2019年）。

HCV治疗的最佳结果是持续的病毒学应答（SVR），定义为在治疗结束后至少10 - 12周内HCV RNA阴性。SVR是永久病毒清除的可靠标记物，相当于“HCV治愈”。

患者根据肝脏疾病严重程度分为三组：无肝硬化患者、无肝细胞癌的代偿期肝硬化患者和终末期肝病患者（SVR前有失代偿发生[腹水、静脉曲张出血或肝性脑病]或肝细胞癌）。

根据SVR前的入院情况确定是否有酒精或药物滥用。患者分为三组：既往无入院、非近期入院（SVR前3年以上）和近期入院（SVR前3年以内）。使用SVR前5年的住院记录来确定每位患者的Charlson合并症指数。

随访于抗病毒治疗结束后12周开始，并于死亡日期或2019年12月31日结束。
 

患者特征

共纳入21,790名成功治愈HCV的患者：11,942人（56.3%）来自不列颠哥伦比亚省，7691人（33.6%）来自苏格兰，2157人（10.2%）来自英格兰。
 

在HCV治愈时，大多数患者没有发生肝硬化（苏格兰74%，不列颠哥伦比亚省84%）。肝硬化和终末期肝病患者比无肝硬化患者更早治愈HCV，且治愈时的年龄更大。

在所有队列和分组中，男性（65 - 75%）的数量均高于女性。在HCV治愈前因酒精滥用而入院的患者比例随着疾病的严重程度而显著增加。2/5 - 1/2的患者曾因药物滥用入院。

 成功治愈HCV的人数和根据地区及肝病严重程度造成的死亡人数ESLD = 终末期肝病

成功治愈HCV的患者基线特征

研究结果

01 麻醉或精神类药物相关死亡是HCV治愈患者的最主要死亡原因，且死亡率随着肝脏疾病的严重程度而显著增加

整个队列的总随访时间为53,370人·年，每个患者的平均随访时间分别为2.2年（不列颠哥伦比亚省）、2.5年（苏格兰）和3.9年（英格兰）。总共有1572人死亡。死亡的主要原因是麻醉或精神类药物相关死亡（n = 383，24.4%）、肝功能衰竭（n = 286，18.2%）、肝癌（n = 250，15.9%）和肝外癌（n = 181，11.5%）。

各地区的粗死亡率（每1000人·年的死亡率）随着肝脏疾病的严重程度而显著增加。例如，在苏格兰，无肝硬化、代偿期肝硬化和终末期肝病患者的粗死亡率分别为16.10（14.13 - 18.35）、35.25（30.24 - 41.10）和63.56（48.68 - 82.98）。

各地区间的标准化死亡率比粗死亡率更具有可比性，标准化后关键的差异仍然存在。在排除治愈时患有肝癌的患者后的敏感性分析中仍然存在显著差异。

根据地区和肝脏疾病的严重程度划分的粗略的和标准化的全因死亡率BC = 不列颠哥伦比亚省

在无肝硬化的人群中，药物相关死亡率远远高于其他死亡原因（每1000人·年有7.0 - 9.3人死亡）；在代偿期肝硬化患者中，药物相关死亡率与无肝硬化患者相当，但肝癌（5.5 - 7.2）和肝功能衰竭（4.1 - 7.5）相关死亡更为突出；在终末期肝病患者中，肝功能衰竭（22.4 - 45.6）和肝癌（20.3 - 31.1）远远超过其他死亡原因。

02 所有患者全因标准化死亡率均显著高于普通人群，且标准化死亡率随肝病严重程度而显著增加  

在苏格兰，所有患者的全因死亡率是普通人群的4.5倍，观察到442例死亡，普通人群为98例（标准化死亡率4.53；P < 0.001）。

在不列颠哥伦比亚省，全因死亡率是普通人群的3.9倍，观察821例死亡，普通人群为209例（标准化死亡率3.94；P < 0.001）。

在英国，观察到的死亡总人数（309人）比普通人群高5倍（标准化死亡率5.02；P < 0.001）。这个队列没有包括无肝硬化的患者，因此这一估计数不能直接与不列颠哥伦比亚省和苏格兰的估计数进行比较。

标准化死亡率随肝病严重程度而显著增加。例如，不列颠哥伦比亚省无肝硬化患者的标准化死亡率为2.96（2.71 - 3.23；P < 0.001），而终末期肝病患者为13.61（11.94 - 15.49；P < 0.001） 。

按地区和肝病严重程度划分的全因标准化死亡率

对于无肝硬化的患者，超额死亡的主要原因是麻醉或精神类药物相关死亡，分别占苏格兰和不列颠哥伦比亚省所有超额死亡人数的74%和44%。在肝硬化患者中，两个主要原因是肝癌和肝功能衰竭，两者共占超额死亡人数的80%。

不同地区和肝脏疾病的严重程度对超额死亡率的贡献（%）超额死亡率：观察到的死亡人数减去预期死亡人数

03 HCV治愈前因酒精/药物滥用入院、较高的年龄和Charlson合并症指数与较高的死亡率相关   

多变量回归分析发现，在所有疾病阶段和地区中，年龄越大始终与较高的死亡率相关。在苏格兰无肝硬化患者中，年龄每增加10岁与全因死亡率增加30%相关（死亡率比1.30；P < 0.001）。在HCV治愈前因酒精或药物滥用入院也与较高的死亡率相关。近期入院的患者比非近期入院的患者增幅更大。例如，对于不列颠哥伦比亚省无肝硬化患者，近期入院的药物滥用患者的死亡率是之前未入院的患者的近3倍（死亡率比2.90；P < 0.001），而非近期入院的患者死亡率增加2.2倍（死亡率比2.17；P < 0.001）。此外，较高的Charlson合并症指数也与较高的死亡率相关。

全因死亡率相关因素的多变量分析

  肝霖君有话说

HCV感染人群中的疾病进展和超额死亡率是一个复合问题，可以通过抗病毒治疗来缓解，但不能完全解决。本研究结果表明，成功治愈HCV的患者表现出较高的药物和肝脏相关死亡率，总体而言，死亡率远远高于普通人群，即使是在治愈时无肝硬化的患者中。因此，无干扰素的DAA治疗HCV的总体预后仍有待更多的研究观察，仍然是值得关注的问题。此外，在HCV治愈后需要建立强有力的随访途径，以最大限度地发挥直接作用抗病毒药物的影响，降低患者死亡率。

参考文献：  

Hamill V, Wong S, Benselin J, et al. Mortality rates among patients successfully treated for hepatitis C in the era of interferon-free antivirals: population based cohort study[J]. Bmj, 2023, 382: e074001.

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