【愈见乙肝2023】核苷经治的慢乙肝孕妇产后肝炎发作，抓住时机通过间歇治疗策略获临床治愈

宋爱心首都医科大学附属北京佑安医院

指导专家：马丽娜教授

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2023慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出部分优秀的临床治愈病例，特此与大家分享这些临床治愈的成功案例。

我国慢性HBV感染严重，母婴传播是HBV传播的主要途径之一。指南对于HBV母婴阻断推荐适时给予NAs治疗。然而研究发现有相当比例乙肝孕妇产后会出现肝炎发作，无论产后是否停药。目前越来越多研究显示乙肝孕妇产后肝炎发作提示机体免疫功能的激活，可能是追求临床治愈的时机（相关链接一、二、三）。往期已有核苷经治的育龄期女性产后采用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）联合治疗获HBeAg和HBsAg清除的案例（相关链接）。本期将再分享一例核苷经治的乙肝孕妇抓住产后肝炎发作时机通过基于PEG IFNα间歇治疗策略获临床治愈的病例。

病历简介

患者姓名：单XX

性别：女

年龄：30岁

主诉：乙肝表面抗原阳性15余年，妊娠5周

流行病学史：否认输血及血制品使用史，否认毒物接触史

既往史：既往体健，否认其他慢性病史，否认外伤、手术史，否认食物及药物过敏史

个人史：否认长期吸烟史，否认长期大量饮酒史，否认放射线接触史

家族史：母亲患慢乙肝，否认遗传及肿瘤家族史

现病史：患者15余年前体检发现乙肝表面抗原阳性，肝功能正常，超声未见异常，未进一步诊治。2013年8月妊娠，并于约妊娠5周（2013年9月16日）来我院门诊检查，结果提示HBV DNA、HBsAg、HBeAg均呈现阳性。

治疗前检查结果（孕5周）：

病毒学：HBV DNA: 3.98 × 108 IU/mL;

血清学：HBsAg: 1787 COI; HBsAb (-);

HBeAg: 1126 COI;

生化学：ALT: 30 U/L; AST: 27 U/L;

TBil: 15 μmol/L; ALB: 38 g/L;

查体：皮肤巩膜未见黄染，肝掌、蜘蛛痣（-）

HBV基因型：C型

超声：弥漫性肝病表现、肝内钙化灶、未探及腹水

开始治疗时间: 2014年3月（孕28周）

治疗方案

注：LDT 替比夫定；PEG IFNα 聚乙二醇干扰素α；ADV 阿德福韦酯; ETV 恩替卡韦；乙肝疫苗 20 μg，于130周、132周各注射一次。

治疗过程

前期治疗

患者15年余前体检发现乙肝表面抗原阳性，未进一步诊治。于孕5周来我院就诊，检查显示HBV DNA 3.98 × 108 IU/mL、HBsAg 1787 COI、HBeAg 1126 COI。患者孕28周前处于免疫耐受期，根据2010年版慢乙肝防治指南，于孕28周予以LDT治疗。孕39周显示，病毒水平大幅下降（HBV DNA 2.04 × 103 IU/mL），ALT 12 U/L。患者于孕39周左右生产，产后未停药，仍继续应用LDT。产后40天复查，发现HBV DNA水平继续下降（HBV DNA 851 IU/mL），转氨酶水平明显升高（ALT 354 U/L），出现肝炎发作，HBsAg 8315 IU/mL，HBeAg 1211 COI。排除了脂肪肝、酒精、其他药物、自身免疫性肝炎等影响因素，经分析判断，在病毒量下降时ALT反而升高，可能由于机体免疫功能增强，进入了免疫清除期，是治疗的适宜时机。为追求临床治愈，采取了PEG IFNα + ADV联合治疗策略。

后续治疗

以PEG IFNα + ADV联合治疗为起始周数计算（0周）

HBV DNA: 851 IU/mL;

HBsAg: 8315 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;

HBeAg: 1211 COI;

ALT: 354 U/L;

24周，HBV DNA检测不到，HBsAg、HBeAg、ALT均大幅下降

HBV DNA < 20 IU/mL;

HBsAg: 1580 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;

HBeAg: 116.9 COI;

ALT: 51 U/L;

48周，HBsAg相比基线下降＞1 log10 IU/mL，HBeAg持续下降，因患者基线HBsAg水平较高，采用延长治疗

HBV DNA：20.7 IU/mL;

HBsAg: 489.9 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;

HBeAg: 47.65 COI;

ALT: 67 U/L;

76周，HBsAg持续下降，但因白细胞总数和中性粒细胞计数处于较低水平，暂停PEG IFNα，单用ADV治疗

HBV DNA < 20 IU/mL;

HBsAg: 185.9 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;

HBeAg: 18.49 COI;

ALT: 43 U/L;

WBC: 2.63 × 109/L; NEUT: 1.39 × 109/L

88周，HBsAg持续下降，HBeAg转阴，ALT复常

HBV DNA < 20 IU/mL;

HBsAg: 69.71 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL

HBeAg: 0.102 COI;

ALT: 29 U/L;

100周，血象恢复正常，为追求临床治愈，重启PEG IFNα治疗，采用PEG IFNα + ETV联合治疗

HBsAg: 94.04 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;

HBeAg: 0.007 COI;

ALT: 13 U/L;

WBC: 5.04 × 109/L; NEUT: 2.87 × 109/L;

120周，HBsAg下降至极低水平

HBsAg: 1.58 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;

ALT：26 U/L；

130周，获得HBsAg清除，并加用乙肝疫苗，以促进HBsAb产生

HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb < 2 mIU/mL;

136周，治疗期间甲状腺抗体升高（TPO-AB 115.7），甲状腺功能正常，停用PEG IFNα，单用ETV治疗

HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb < 10 mIU/mL;

148周，获得HBsAg血清学转换，且HBsAb水平达200 mIU/mL以上，甲状腺检查恢复正常

HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb: 248.1 mIU/mL;

172周，HBsAb水平上升至600 mIU/mL以上，停用ETV

HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb: 686.4 mIU/mL;

停药随访至4年后，维持HBV DNA检测不到及HBsAg血清学转换，且HBsAb > 100 mIU/mL

HBV DNA < 20 IU/mL;

HBsAg < 0.05 IU/mL; HBsAb: 140 mIU/mL;

ALT: 17 U/L。

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

病例总结

该病例是处于免疫耐受期、高病毒载量的妊娠女性，于孕28周左右使用LDT治疗，孕39周时病毒水平大幅下降。孕39周左右生产，产后未停药。产后40天复查，发现病毒持续下降，但转氨酶明显升高，出现肝炎发作。经分析患者免疫功能增强，进入了免疫清除期，是适合治疗的时机。为追求临床治愈，采取了PEG IFNα+ADV联合治疗策略。患者HBsAg水平较高，因此在48周HBsAg下降幅度> 1 log10 IU/mL的情况下采用延长治疗策略，76周时因血象相关不良反应，暂停PEG IFNα，单用ADV治疗；100周时血象恢复正常，为追求临床治愈重启PEG IFNα治疗；130周时获得HBsAg清除，并加用乙肝疫苗，以促进HBsAb产生，随后停药后获得HBsAg血清学转换，HBsAb高达600 mIU/mL以上，能够起到较好的保护作用。患者停药4年后，维持HBV DNA检测不到和HBsAg血清学转换，且HBsAb水平仍在100 mIU/mL，说明临床治愈的持久性佳。

总结几点：

1、处于免疫耐受期、高病毒载量的孕妇，妊娠中晚期应用NA抑制病毒复制，进行母婴阻断，产后即使不停药，也不能完全放松警惕，应密切随访，随时关注产后肝炎发作。

2、排除其他因素的转氨酶升高，产后肝炎发作提示免疫耐受的打破和免疫激活，是好的治疗时机，不容错过。

3、妊娠患者产后出现肝炎发作，基于PEG IFNα联合NA治疗，可实现从“大三阳”、高病毒载量到临床治愈的飞跃。

4、正确看待PEG IFNα治疗过程中的不良反应，合理对症处理，不错过临床治愈机会。

医生简介

宋爱心首都医科大学附属北京佑安医院