编者按

目前，非活动性HBsAg携带状态人群（IHCs）基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗可获得较高的临床治愈率的证据已十分丰富（相关链接一、二、三），为进一步提高临床治愈率，以使更多患者获益，新的治疗策略也正在不断探索中。

近期，河南省人民医院尚佳教授团队发表相关研究，表明IHCs在基于不同的PEG IFNα治疗策略下，总体HBsAg清除率可达45%以上。

研究方法

这项探索性、前瞻性、单中心随机对照研究纳入2017年12月至2020年12月在河南省人民医院就诊的IHCs，入组标准依据2017 EASL指南和2015年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》：HBsAg ≤ 1500 IU/mL、HBeAg阴性、HBV DNA ≤ 2000 IU/mL和ALT正常。

患者按照1：1比例随机分为两组，A组接受PEG IFNα-2b单药治疗68周。B组在基线前先有16周的导入期，然后接受PEG IFNα单药治疗24周。停药4周后，患者再接受16周的二次导入期，及随后24周的PEG IFNα单药治疗。导入期方案:（1）每4周为一个周期，连续4个周期;（2）从导入期第一天开始，每个周期连续注射5天的GM-CSF 100 μg/天;（3）每个周期的第三天注射乙肝疫苗60 μg。A组和B组均随访24周。

主要疗效指标为68周的HBsAg清除率。次要疗效指标为研究期间HBsAg清除率、HBsAg血清学转换、HBsAg水平变化和下降幅度以及基于PEG IFNα-2b治疗的疗效评估。

基线特征

最终纳入33例符合标准并接受治疗的IHCs（A 组：16 例，B 组：17 例）进行全分析集（FAS）分析。此外，完成治疗和随访的30例IHCs（A 组：15例，B 组 15例）纳入符合方案集（PPS）分析。

A组和B组患者的基线特征，包括性别、年龄、HBsAg、HBV DNA 和 ALT均相似。

患者基线特征

研究结果

1. IHCs经基于PEG IFNα治疗的HBsAg清除率超45%

FAS分析显示：68周的总体HBsAg清除率和血清学转换率分别为45.45%和42.86%。A、B两组68周的HBsAg清除率分别为43.75%和47.06%，HBsAg血清学转换率分别为38.46%和46.67%。

PPS分析显示：68周的总体HBsAg清除率和血清转换率分别为46.67%和40.74%。A、B两组的HBsAg清除率均为46.67%，HBsAg血清学转换率分别为38.46%和42.86%。HBsAg清除率和血清学转换率随时间的推移而增加。92周即随访结束时，HBsAg清除率为48.48% (FAS) 和50.00% (PPS) 。A、B两组在各个时间点的HBsAg清除率和血清学转换率均无显著性差异。

HBsAg清除率和血清学转换率（a）FAS人群的HBsAg清除率（b）FAS人群的HBsAg血清学转换率（c）PPS人群的HBsAg清除率（d）PPS人群的HBsAg血清学转换率

2. 基于PEG IFNα治疗的所有患者HBsAg均显著下降，且HBsAg清除组的HBsAg下降幅度更大

研究结果显示，治疗24周内所有患者的HBsAg水平显著下降，FAS分析表明，A组12周、24周的HBsAg水平显著高于B组（12周：1.51 ± 1.09 log10 IU/mL vs. 0.46 ± 1.35 log10 IU/mL，P = 0.0417；24周：0.88 ± 1.41log10 IU/mL vs. −0.18 ± 1.27 log10 IU/mL，P = 0.0428）。PPS分析表明A组12周的HBsAg水平显著高于B组（1.44 ± 1.09 log10 IU/mL vs. 0.45 ± 1.25 log10 IU/mL，P = 0.0359）。此外，在两种分析方法下，A、B两组在其他治疗节点的HBsAg水平和所有治疗节点的HBsAg下降幅度均无显著差异。

所有患者按照HBsAg清除情况进行分组，HBsAg清除组的HBsAg水平较低且24周内HBsAg的下降幅度较大，HBsAg的下降幅度在FAS和PPS分析中相似。FAS分析中，HBsAg清除组和HBsAg未清除组的12周时HBsAg水平较基线分别下降1.54 ± 1.29 log10 IU/mL和0.42 ± 0.67 log10 IU/mL（P < 0.05），24周则分别下降2.39 ± 1.17 log10 IU/mL和0.86 ± 0.89 log10 IU/mL（P < 0.05）。 

HBsAg的动态变化（a）FAS人群的HBsAg变化（b）PPS人群的HBsAg变化（c）有/无HBsAg清除的FAS人群中HBsAg变化（d）有/无HBsAg清除的PPS人群中HBsAg变化

3. 基线HBsAg水平、年龄及HBsAg下降幅度与HBsAg清除相关

根据患者基线HBsAg水平进行分层，FAS分析显示，基线HBsAg < 50、100、500、1000和1500 IU/mL的累积HBsAg清除率为77.78%、66.67%、60.87%、51.61%和48.48%。PPS分析的结果相似。较低的基线HBsAg水平与较高的HBsAg清除率相关。不同基线HBsAg水平下的累积HBsAg血清学转换率与HBsAg清除率的趋势一致。

以基线HBsAg水平为200 IU/mL作为cut-off值，基线HBsAg < 200 IU/mL的患者HBsAg清除率显著高于基线HBsAg为200 - 1500 IU/mL的患者（70.6% vs. 25.0%，P < 0.05）。

根据基线年龄进行分层，FAS人群中年龄≤ 40岁的患者总体HBsAg清除率和血清学转换率显著高于年龄> 40岁的患者（P = 0.026）。

不同基线特征下的累积HBsAg清除率和血清学转换率（a）FAS人群不同基线HBsAg的累积HBsAg清除率（b）PPS人群不同基线HBsAg的累积HBsAg清除率（c）FAS人群不同基线HBsAg的累积HBsAg清除率和血清学转换率（d）FAS人群不同基线年龄的累积HBsAg清除率和血清学转换率

FAS人群的多因素分析显示24周HBsAg下降幅度是HBsAg清除的独立预测因素。年龄≤ 40岁、HBsAg < 200 IU/mL且24周HBsAg下降≥ 2 log10 IU/mL的患者HBsAg清除率为100.0%。如果上述三个因素满足其中之一，患者的HBsAg清除率高于60%，如果满足其二，HBsAg清除率甚至可达到80%以上。PPS人群中的分析结果与FAS人群相似。

HBsAg清除的单因素和多因素分析（FAS，N=33）累积HBsAg清除率的多重影响因素（a）FAS人群（b）PPS人群

  肝霖君有话说

该研究再次证实了IHCs接受基于PEG IFNα的治疗策略可获得较高的临床治愈率，超45%。并且患者的基线HBsAg水平越低，HBsAg的清除率越高（相关链接四、五、六）。

免疫调节联合抗病毒治疗的策略也正在不断探索中，已有核苷经治患者经TDF + PEG IFNα + GM-CSF +乙肝疫苗联合治疗提升临床治愈率至40%以上（相关链接七）。不同的免疫治疗策略对不同人群的效果还需要更多的研究来探索。

目前针对IHCs的大型真实世界研究，例如容愈项目（相关链接八）、星光计划（相关链接九）正在积极开展中，以期造福更多患者实现临床治愈。

参考文献：  

Ning H, Li K, Peng Z, et al. The efficacy and safety of pegylated interferon α-2b-based immunotherapy for inactive hepatitis B surface antigen carriers [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2023.

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