【期刊导读】36%的慢乙肝患者处于不确定期，其中近一半存在显著肝组织炎症或肝纤维化

编者按

近年来，不确定期（灰区）慢乙肝患者的临床证据不断积累，已有多项研究证实不确定期患者临床分期转换频繁，存在较高的疾病进展风险（相关链接一、二）。也有研究显示，即使是HBeAg阴性不确定期患者，一旦凝血酶原时间（PT）较长，仍存在较高的疾病进展风险，建议抗病毒治疗以降低不良事件的风险（相关链接）。而这类患者接受抗病毒治疗远期获益明显，可显著降低70%的肝癌发生风险（相关链接）。

【期刊导读】36%的慢乙肝患者处于不确定期，其中近一半存在显著肝组织炎症或肝纤维化

近期，浙江省人民医院的黄海军教授团队也对不确定期患者显著肝组织炎症的临床分布特征及鉴别方法进行了研究，结果表明，约36.0%的慢乙肝患者处于不确定期，其中近一半存在显著肝组织炎症或肝纤维化。不确定期患者的肝纤维化分期越高，肝组织炎症程度越严重；而存在显著肝组织炎症的不确定期患者中近70%存在显著肝纤维化。PT、血小板计数（PLT）、ALT及HBV DNA可能与不确定期患者的肝组织炎症分级相关，可用于预测患者的疾病进展。

研究方法

本研究回顾性分析了1226例于2012年1月至2021年8月期间在浙江省人民医院和浙江大学附属第一医院行肝活检的慢乙肝患者的临床数据，患者HBsAg阳性持续至少6个月。旨在分析不确定期患者显著肝组织炎症的临床分布特征及早期鉴别方法。收集患者电子病历中的临床及实验室数据，包括年龄、性别、白细胞（WBC）、血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、AST、ALT、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、血清总胆红素（TBIL）、HBsAg、HBeAg水平等。

根据美国肝病研究协会（AASLD）2018年乙型肝炎指南将患者分为4期：免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、非活动期以及HBeAg阴性免疫活动期。采用Scheuer评分系统评价肝组织炎症程度，显著肝组织炎症定义为G≥2，显著肝纤维化定义为S≥2。

研究结果

1. 36.0%的慢乙肝患者处于不确定期

在1226例纳入最终分析的慢乙肝患者中，不同免疫状态的分布情况如下：免疫耐受期21.1%，HBeAg阳性免疫活动期29.8%，非活动期10.4%，HBeAg阴性免疫活动期2.7%。另有36.0%的患者不符合上述任何一个分期，归为不确定期。

慢乙肝患者的临床分布特征

2. 近一半的不确定期慢乙肝患者存在显著肝组织炎症或肝纤维化

免疫耐受期及非活动期患者多存在轻度肝组织炎症，分别为65.6%和71.9%。HBeAg阳性免疫活动期和HBeAg阴性免疫活动期有较多患者存在显著肝组织炎症，分别为55.3%和39.4%，两组间存在显著性差异（P = 0.014）。此外，不确定期患者中有54.1%存在显著肝组织炎症（G≥2），其中11.6%的患者肝组织炎症程度为G≥3，高于免疫耐受期、非活动期及HBeAg阴性免疫活动期，与HBeAg阳性免疫活动期相当。

不同免疫状态患者的肝组织炎症分级分析

免疫耐受期及HBeAg阳性免疫活动期患者多存在轻度肝纤维化，分别为73.4%和61.1%。非活动期及HBeAg阴性免疫活动期有较多患者存在显著肝纤维化，分别为46.9%和60.6%，两组间存在显著性差异（P = 0.028）。此外，48.3%的不确定期患者存在显著肝纤维化（S≥2），其中20.7%的患者肝纤维化程度为S≥3，高于其他4个期。

不同免疫状态患者的肝纤维化分期分布

3. 肝纤维化分期越高，不确定期患者的肝组织炎症程度越严重

不确定期患者的肝组织炎症程度与肝纤维化显著相关（P < 0.001），随着肝纤维化分期的增加，肝组织炎症的严重程度也随之增加。根据肝纤维化分期将不确定期患者分为S0-1组及S2-4组：与S2-4组相比，S0-1组中G0-1的患者比例显著更高（68.4% vs. 21.6%）；与之相反的是与S2-4组相比，S0-1组中G2-4的患者比例显著更低（31.6% vs. 78.4%）（P < 0.001）。

不确定期肝组织炎症程度与肝纤维化分期的关系

4. 存在中重度肝组织炎症的不确定期患者中近70%存在显著肝纤维化

根据肝组织炎症程度将不确定期患者分为中重度/显著肝组织炎症（G2-4，显著组）及轻度肝组织炎症（G0-1，轻度组）。在441例不确定期患者中，45.8%为轻度组，54.2%为显著组。显著组的血清ALT、HBV DNA、PT、INR、ALB、GLB、ALT、AST及GGT水平显著高于轻度组（P 均< 0.05），但PLT水平显著低于轻度炎症组（P = 0.001）。中重度肝组织炎症患者中，69.9%的患者存在显著肝纤维化（S2-4），该比例显著高于轻度肝组织炎症患者的22.8%（P < 0.001）。

存在轻度和显著肝组织炎症的不确定期患者的基线特征

5. PT、PLT、ALT及HBV DNA与不确定期患者的肝组织炎症分级相关，可较好预测患者的疾病进展

多因素分析显示PT、PLT、ALT及HBV DNA是显著肝组织炎症的独立预测因子（P 均< 0.05）。

不确定期患者显著肝组织炎症相关临床指标的Logistic回归分析

分析上述独立预测因素与不确定期慢乙肝患者的中重度肝组织炎症（G2-4）的相关性发现，中重度肝组织炎症组（G2-4）患者的PT、ALT和HBV DNA水平明显高于轻度组（G0-1），而PLT水平明显低于轻度组（G2-4）。

独立预测因素与不确定期慢乙肝患者的肝组织炎症程度的相关性分析； a: PT; b: PLT; c: ALT; d: HBV DNA

基于PT、PLT、ALT和HBV DNA构建预测显著肝组织炎症的相关模型，其AUROC为0.717（SE, 0.024, 95% CI: 0.669 - 0.764, P < 0.001），灵敏度为63.2%，特异性为71.3%，该模型在评估显著肝组织炎症方面具有较好的诊断价值。

识别不确定期患者的中重度肝组织炎症模型的ROC曲线图

肝霖君有话说

评估免疫状态和早期识别肝组织炎症程度对慢乙肝患者的抗病毒治疗决策及疾病预后至关重要。本研究分析了不同HBV感染者的临床分布特征，结果显示36.0%的患者处于不确定期。超过50%的不确定期患者存在显著肝组织炎症（G≥2），近50%的不确定期患者存在显著肝纤维化（S≥2），其中G≥3和S≥3的比例均较高，因此，如何更准确地评估患者的自然病程分期，尽早预测相关疾病进展显得尤为重要。

进一步分析发现，PT、PLT、ALT及HBV DNA是不确定期患者显著肝组织炎症的独立危险因素，综合以上指标建立的联合预测模型对诊断显著肝组织炎症有较好的预测价值，对于不确定期患者的长期预后及尽早启动抗病毒治疗具有重要意义。

参考文献：

Chen S, Dai X, Zhao Y, et al. Clinical Distribution Characteristics and Identification for Significant Liver Inflammation of Patients in Chronic Hepatitis B with Indeterminate Phase[J]. Gastroenterol Res Pract. 2023; 2023: 7264601.

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