编者按

临床治愈是目前慢乙肝患者理想的治疗目标。先前已有多项荟萃分析表明：慢乙肝患者HBsAg清除与远期不良结局发生风险降低相关。（相关链接一、二）。

最近在Gastro Hep Advances上发表的一项荟萃分析表明：HBsAg清除与多种远期不良结局（肝功能失代偿、肝癌和肝脏相关死亡）发生风险降低有关，尤其在接受治疗的人群中，肝癌发生风险显著更低。

研究方法

系统综述

遵循PRISMA（系统评价和Meta分析的首选报告项目）报告指南。纳入了从1995年至2019年2月12日期间在Medline及Embase上发表的全球英文文献，这些文献报道了肝硬化、肝功能失代偿(HD)、肝细胞癌(HCC)、肝脏相关死亡率(LRM)和全因死亡率(ACM)与HBsAg状态的关系。此外，对已有系统综述和荟萃分析的参考文献列表进行了审查，以识别相关遗漏研究。

Meta分析

分别对五种临床结局进行Meta分析：肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌、肝脏相关死亡率、全因死亡率。以HBsAg持续存在组作参照计算发病率比值(IRR)和发病率差(IRD)。采用贝叶斯分层相称先验(HCP)模型通过假定两种研究类型比率参数不同来整合双臂和单臂研究的数据。结局采用带有正态分布随机效应项的泊松分布模型，以解释过度分散。

研究结果

研究数据特征

最终38项研究包括50,345名患者（16,777名HBsAg清除者和33,568名HBsAg持续存在者）被纳入荟萃分析：肝硬化(n=12)、肝功能失代偿(n=12)、肝癌(n=36)、肝脏相关死亡(n=12)和全因死亡率(n=16)，随访350,734人/年（分别为85,446 人/年和265,288 人/年）。所有研究（38项）均发表于1998年至2019年之间，大多数研究在亚洲进行（24项），约半数研究（20项）为回顾性研究。14项纳入未治疗患者，11项纳入治疗患者，另外11项为两类患者均有。在干扰素治疗的10项研究中，有两项研究仅接受了干扰素治疗。大多数研究(28/38)的基线平均年龄≤ 50岁；除一项研究外，所有研究均以男性为主；大多数研究包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，其中12项研究仅包括HBeAg阴性患者。15项研究缺乏HBsAg清除的明确定义，而其余研究的定义各不相同。

01HBsAg清除组发生肝功能失代偿、肝癌和肝脏相关死亡的风险显著更低

贝叶斯分层相称先验模型中HBsAg清除组与HBsAg持续存在组相比，发生肝功能失代偿（中位数发病率比值0.13, 95% CrI: 0.013 - 0.38）、肝癌(IRR = 0.27, 95% CrI: 0.11 - 0.53)和肝脏相关死亡(IRR = 0.17, 95% CrI: 0.028 - 0.61)的风险显著降低。虽然两组的肝硬化的发病率比值(IRR = 0.28, 95% CrI: 0.060 - 1.070)和全因死亡率(IRR = 0.64, 95% CrI: 0.24 - 1.17)的趋势相同，但95% CrI与1（无效线）相交。

图1 以结果和分析模型分类的汇总发病率比值

贝叶斯元回归分析评估混杂，单一预测因素调整后的发病率比值与主要分析结果一致(图2)。然而，对于肝硬化，大多数调整（除了合并感染和HBeAg阳性比例）后HBsAg清除与肝硬化发生风险降低显著相关。调整基线HBeAg阳性比例后减弱了HBsAg清除与减少肝脏相关死亡的获益。

图2 贝叶斯元回归分析评估混杂

02治疗组HBsAg清除降低肝癌发生风险最为显著

与不治疗(IRR = 0.50, 95% CrI: 0.25 - 0.97)相比，治疗组HBsAg清除降低肝癌发生风险最为显著(IRR = 0.06, 95% CrI: 0.01 - 0.22)。

  肝霖君有话说

该荟萃分析提出了一种囊括单臂研究和多种分析方法的替代方法以评估HBsAg清除对慢乙肝患者远期结局的影响。研究证实HBsAg清除与肝癌、肝功能失代偿和肝脏相关死亡风险降低显著相关。尤其在接受治疗的人群中，肝癌发生风险显著更低，与之前研究结果一致。多项研究表明，基于IFNα的治疗策略有助于慢乙肝患者获得更高的临床治愈率及减少肝癌发生的风险（相关链接）。绿洲作为亚洲目前最大的前瞻性慢乙肝研究队列之一，最新成果表明在阶段性数据初步显示相比于NA组，基于PEG IFNα的治疗可以显著降低慢乙肝患者的累积肝癌发生率（相关链接）。因此，应尽早选择合适的抗病毒治疗方式以最低化远期不良结局风险。

参考文献：  

Morais E, Mason L, Dever J, et al. Clinical Consequences of Hepatitis B Surface Antigen Loss in Chronic Hepatitis B Infection: Systematic Literature Review and Meta-Analysis[J]. Gastro Hep Advances,2023. 

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