编者按：2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2023）将于2023年6月21 - 25日在奥地利维也纳举行。

干扰素α（IFNα）对免疫系统具有广泛的作用，涉及多种免疫细胞和趋化因子，包括T细胞、B细胞、NK细胞和DC细胞等（相关链接一、二、三、四、五）。近年来，关于慢乙肝患者接受IFNα治疗的免疫机制研究已成为热点。本次EASL 2023大会摘要上，公布了2篇中国的有关HBsAg特异性B细胞的研究，分别来自南京鼓楼医院的吴超教授团队和福建医科大学附属第一医院的郑琦教授团队，雨露肝霖整理相关研究数据与大家分享。
 

WED-131
HBsAg特异性B细胞可能是预测干扰素治疗疗效的重要免疫学指标

研究背景

在HBV感染中，HBsAg特异性B细胞的损伤和恢复与HBsAg血清学转换有关。然而，目前还没有特异性和敏感的方法检测HBsAg特异性B细胞。南京鼓楼医院的吴超教授团队在本研究中提出了一种优化的ELISPOT（酶联免疫斑点）方法，可以在单细胞水平检测HBsAg特异性B细胞。

研究方法
本研究纳入142例处于不同分期的慢乙肝患者，其中90例未接受治疗（21例为HBeAg阳性慢乙肝，5例为HBeAg阴性慢乙肝，9例为HBeAg阳性慢性HBV感染，55例为HBeAg阴性慢性HBV感染）；52例患者接受了抗病毒治疗。刺激外周血淋巴细胞5天，使用ELISPOT监测外周血HBsAg特异性B细胞的频率。分析血清HBsAb水平与外周血HBsAg特异性B细胞频率的相关性，并初步观察干扰素治疗前后HBsAg特异性B细胞的动态变化。

研究结果
在处于慢性肝炎期的患者中，6例HBeAg阳性患者（28.6%）ELISPOT呈阳性结果，提示患者外周血存在HBsAg特异性B细胞，而HBeAg阴性患者无阳性结果。在处于慢性感染期的患者中，分别有3例（30%）HBeAg阳性慢性HBV感染者、14例（25.5%）HBeAg阴性慢性HBV感染者的ELISPOT结果呈阳性。HBeAg阳性的慢性肝炎患者外周血分泌HBsAb的特异性B细胞数量明显高于HBeAg阴性慢性HBV感染者（p < 0.05）。接受干扰素治疗后，ELISPOT阳性患者获得临床治愈的比例显著更高（阳性组：50% vs. 阴性组：17.2%，p < 0.05）。接受干扰素治疗后，52.6%（10例）患者的HBsAg特异性B细胞增加，其中21.1%（4例）获得临床治愈。与此同时，4例（21.1%）HBsAg特异性B细胞减少的患者和5例（26.3%）HBsAg特异性B细胞没有变化的患者均未获得临床治愈。

研究结论
不同免疫状态的慢乙肝患者的外周血中含有不同比例的分泌HBsAb的特异性B细胞。在干扰素治疗前，外周血中存在分泌HBsAb的B细胞可能是预测干扰素治疗疗效的一个重要的免疫学指标。

SAT-162
慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素α治疗时HBsAg特异性B细胞的耗竭表型被恢复

研究背景
在慢乙肝病毒感染期间，机体对于HBsAg和HBcAg的特异性体液免疫应答具有不同的功能。HBsAg特异性B细胞的表型和功能损伤无法产生可检测到的HBsAb，并导致慢乙肝感染的持续存在。HBsAg血清学转换是慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗有望达到的结局。

研究方法
本研究纳入13例核苷经治的慢乙肝患者，接受PegIFNα治疗48周。在接受PegIFNα治疗前和治疗24周、48周时收集外周血单核细胞（PBMC）。合成荧光标记HBsAg和HBcAg的试剂，用于表征体外HBV特异性B细胞。流式细胞仪检测HBV特异性B细胞和Tfh细胞的频率、表型和功能。

研究结果
在核苷经治的患者中，HBcAg特异性B细胞与HBsAg特异性B细胞的频率相似，且PegIFNα治疗期间没有显著变化，而两者的表型和功能在PegIFNα治疗期间则不同。在PegIFNα治疗期间，CD38在HBsAg特异性B细胞上的表达较高，且激活记忆B细胞（actMBC）和IgG+ 类转换记忆B细胞亚群富集（pactMBC = 0.0065；pIgG = 0.0006）。HBcAg特异性B细胞的非典型记忆B细胞（atMBC）亚群增加，IgG+ 类转换记忆B细胞减少，IgM+ 类转换记忆B细胞增加。在PegIFNα治疗48周后，HBsAg特异性B细胞显示肝归巢标志物CXCR3、CD69和IgG+ 类转换的表达更高，而CXCR5和IgM+ 类转换的表达更低。此外，Tfh细胞中CD40配体的表达增加（p = 0.0042），并与HBsAg特异性B细胞中活化标志物CXCR3、CD38的表达呈显著正相关。

研究结论
接受PegIFNα治疗的慢乙肝患者对HBsAg和HBcAg的特异性体液免疫应答不同。在PegIFNα治疗期间，HBsAg特异性B细胞的耗竭表型被恢复，而HBcAg特异性B细胞的应答显著降低。此外，CD40L+ Tfh细胞的频率增加，并与HBsAg特异性B细胞的激活标志物呈正相关，表明CD40L+ Tfh细胞在PegIFNα治疗后HBsAg特异性B细胞的功能恢复中发挥了重要作用。
 

肝霖君有话说

前期已有研究表明IFNα以B细胞依赖的方式协调保护性HBV特异性细胞免疫（相关链接），且有利于重塑B细胞亚群（相关链接）。此外，PEG IFNα还可通过滤泡辅助性T细胞刺激B细胞分化，促进HBsAg血清学转换（相关链接）。本文的两篇研究也证实了B细胞在IFNα治疗过程中具有重要作用，且有希望作为预测干扰素治疗疗效的免疫学指标。相信随着免疫学机制研究的深入，可以寻找到最佳的免疫学预测因素，进一步指导治疗、提高IFNα治疗的总体临床治愈率。

END
 

参考文献： 

[1] Geng Y, Wan YW, Yin Sx, et al. Dynamic monitoring of HBsAg-specific B cells in CHB patients and its clinical significance in predicting interferon therapy efficacy. EASL2023, Abstract (WED-131).
 

[2] Zheng Q, Lai RM, Zhang Jw. The different immune response of B cells specific for hepatitis B virus core and envelope antigen in chronic hepatitis B patients with pegylated interferon-alpha treatment. EASL2023, Abstract (SAT-162).

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