编者按：近年来，关于接受基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗慢乙肝（CHB）患者中HBsAg清除的免疫机制的研究越来越多，涉及多种免疫细胞和趋化因子，包括T细胞、B细胞、NK细胞和DC细胞等（相关链接一、二、三、四、五）。

近期，复旦大学附属华山医院的张继明教授和杨飞飞教授团队在Liver International上发表了一项关于单核细胞髓系来源抑制性细胞（mMDSCs）和CD4 调节性T细胞（Tregs）在PEG IFNα治疗慢乙肝患者中的作用研究，结果表明：相比于健康人群，HBeAg阴性慢乙肝患者的基线mMDSCs和CD4 Treg细胞的比例显著更高，未获得HBsAg清除的患者中比例最高；且获得HBsAg清除的患者治疗过程中mMDSCs的下降幅度更大；基线HBsAg水平联合mMDSCs频率可以更有效地预测HBsAg的清除。

研究背景

MDSCs和CD4 Tregs可以抑制免疫系统对HBV的免疫应答，其过度激活可能导致HBV的持续感染。MDSCs是一种来自髓系祖细胞的异质细胞群，是癌症和其他慢性炎症中免疫应答的关键调节因子。在人体中，MDSCs被描述为CD11bCD33HLA-DR细胞，并根据CD14和CD15的表达情况分为单核细胞MDSCs（mMDSCs）及粒细胞MDSCs（gMDSCs）亚群。

有研究表明，与健康人群相比，慢乙肝患者的mMDSCs显著增多，导致对HBV病毒的免疫应答不足，并引发慢性感染。此外，MDSCs可能通过产生精氨酸酶等可溶性介质，导致肝内CD8 T细胞功能障碍。

研究方法

入组患者接受48周PegIFNα（180 μg/周）治疗，并监测病毒和生化标志物。采用流式细胞术分析，同时对97例CHB患者进行纵向免疫监测。所有入组患者在PEG IFNα治疗前均分离了外周血单核细胞（PBMCs）。

以是否获得HBsAg清除判定治疗效果：治疗48周获得HBsAg清除或HBsAg血清学转换的患者被视为应答者，并纳入HBsAg清除组；HBsAg未清除的患者纳入HBsAg持续阳性组。

此外，病毒学复发为患者治疗结束时获得HBsAg清除，随后在停止治疗后24周内检测到HBsAg（HBsAg ≥ 0.05 IU/mL）或HBV DNA（HBV DNA ≥ 50 IU/mL）。

患者特征

本研究纳入了2020年7月 - 2021年11月华山医院的97例HBeAg阴性、HBeAb阳性的慢乙肝患者，并纳入20位年龄和性别无显著差异的健康志愿者。

38 例初治患者接受PEG IFNα治疗，59例核苷经治患者换用PEG IFNα治疗，NA在PEG IFNα治疗第4周停用。

治疗至48周，24例（25%）患者实现HBsAg清除，73例患者HBsAg持续阳性。

研究结果

01 相比于健康人群，慢乙肝患者的基线mMDSCs和CD4 Treg细胞的比例显著更高，其中HBsAg持续阳性组中比例最高

采用流式细胞术分析CHB患者和健康对照组（HC）外周血中mMDSCs和CD4 Treg细胞的频率。结果显示CHB患者无论对PEG IFNα治疗的应答如何，其PBMCs和单核细胞中的基线mMDSCs比例都比健康对照组更高。与HBsAg清除组相比，HBsAg持续阳性组的PBMCs和单核细胞中mMDSCs的比例更高（图A - B）。同时，与健康人群相比，CHB患者的基线CD4 Treg的比例也显著更高。与HBsAg清除患者相比，HBsAg未清除患者的CD4 Treg的比例更高（图C - D）。

慢性HBV患者血液循环中mMDSCs和CD4 Treg细胞的基线频率对来自（A）慢乙肝患者和健康人群的PBMCs和（B）CD14单核细胞中的基线mMDSCs细

02 慢乙肝患者中mMDSCs的频率与HBsAg和CD4 Treg水平呈正相关

采用Spearman相关性分析HBeAg阴性CHB患者的mMDSCs频率与HBV血清标志物或CD4 Treg频率之间的相关性。结果表明，PBMCs中mMDSCs的频率与HBsAg（R = 0.320；P = 0.002）和CD4 Treg（R = 0.525；P < 0.001）水平呈正相关。然而，mMDSCs频率与HBcAb或ALT无显著相关。单核细胞中mMDSC比例与血清HBsAg和CD4 Treg水平也有类似的相关性。

PBMCs中mMDSCs的频率与其他因素的相关性分析（A）PBMCs中mMDSCs比例与HBsAg水平、（B）CD4 Tregs频率、（C）HBcAb水和（D）

03 获得HBsAg清除的患者在基线和治疗过程中mMDSCs频率显著更低，且持续下降

HBsAg清除患者和未清除患者相比，从基线到随访12、24、36和48周mMDSCs的中位变化百分比分别为-4.86% vs -0.09%（P = 0.704），-16.31% vs -6.50%（P = 0.129），-30.36% vs -8.81%（P = 0.032），-35.46% vs -7.88%（P = 0.037）。36和48周时，两组间的mMDSCs频率较基线的变化水平有显著差异（图C）。

且在10例24周内获得HBsAg清除的患者中，48周PBMCs和单核细胞中mMDSCs的频率明显低于24周，表明获得HBsAg清除后mMDSCs的频率仍继续下降。

HBsAg清除患者和未清除患者相比，从基线到随访12、24、36和48周，HBsAg水平（log IU/mL）的中位下降幅度分别为-0.88 vs -0.20（P = 0.008），-1.36 vs -0.57（P = 0.004）、-1.43 vs -0.59（P = 0.008）、-1.43 vs -0.03（P = 0.030，图D）。

PEG IFNα治疗后mMDSCs、CD4 Tregs频率和HBsAg的变化（A）获得HBsAg清除或HBsAg持续阳性的患者在治疗0、12、24、36和48周时，PBMCs中mMDSCs 和（B）CD4 Treg的频率变化，及（C）PBMCs中mMDSCs频率的百分比变化和（D）HBsAg下降水平

04 基线HBsAg水平联合mMDSCs频率可以更有效地预测HBsAg的清除

多因素分析表明，基线HBsAg（OR = 5.25；P < 0.001）和mMDSCs频率（OR = 2.62；P = 0.027）是HBsAg清除的独立预测因素。

HBeAg阴性的慢乙肝患者在治疗48周时HBsAg清除的预测因子

预测HBsAg清除的基线HBsAg水平、mMDSCs和CD4 Tregs频率的最佳临界值分别为2.39 log10 IU/mL、1.99%和7.76%。

基线HBsAg低水平（< 2.39 log10 IU/mL）和mMDSCs频率（< 1.99%）对于HBsAg清除率的阳性预测值（PPV）分别为58.6%和58.3%，而联合预测（HBsAg < 2.39 log10 IU/mL + mMDSCs < 1.99%）的PPV为76.2%。在预测HBsAg清除方面，HBsAg和mMDSCs联合预测比其他单一标记物特异性更高（93.1%）。

不同预测因子对HBsAg清除预测的ROC曲线

肝霖君有话说

PEG IFNα作为慢乙肝抗病毒治疗的主要药物之一，多项研究表明基于PEG IFNα的联合治疗方案能极大提高临床治愈率，可达30% - 80%（相关链接）。探索HBsAg清除的预测因素对于进一步提升慢乙肝患者的临床治愈率，更精准的进行治疗管理非常有价值。

前期已有研究表明基线qAnti-HBc联合qHBsAg水平能更好地预测HBsAg清除（相关链接），基线血清IgG和HBcrAg水平可预测PEG IFNα治疗的非活动性HBsAg携带者的临床治愈（相关链接一、二），也有多项基于免疫学指标预测临床治愈的研究发表（相关链接一、二、三）。本研究探索了基线HBsAg联合mMDSCs可以更有效地预测HBeAg阴性慢乙肝患者的HBsAg清除，但对于这些预测因素后续仍需要更多的临床实践来验证临床可行性。

参考文献：

Zhang Y, Han J, Zhang X, et al. Lower frequency of MDSCs was significantly related to functional cure in CHB patients treated with peginterferon[J]. Liver Int, 2022, 43(2):329-339.

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