编者按：目前，慢乙肝治疗的理想目标是实现临床治愈，即获得HBsAg清除，这需要有效的免疫应答。干扰素α不仅具有抗病毒作用，还具有免疫调节功能，已有研究表明聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）可在慢乙肝早期激活免疫细胞——浆细胞样树突状细胞（pDCs）。  

近日，首都医科大学附属北京地坛医院的谢尧教授和李明慧教授团队在FrontiersinImmunology上发表的一项研究探索了HBeAg阳性初治慢乙肝患者在接受PEGIFNα治疗过程中，pDCs的频率及pDCs表面功能分子（CD86）的表达与HBsAg清除的关系，研究结果表明，患者基线HBVDNA载量越低，CD86+pDC%越多，经PEGIFNα治疗后越容易获得临床治愈。  

研究方法  

本研究是一项单中心前瞻性队列研究，共纳入63例于2014年10月至2017年10月在首都医科大学北京地坛医院肝病中心接受PEGIFNα个体化治疗的HBeAg阳性初治慢乙肝患者。这些患者接受PEGIFNα单药治疗24周。如果HBVDNA转阴，患者继续接受PEGIFNα单药治疗。否则根据患者既往用药史或身体状况，给予PEGIFNα联合ETV或TDF治疗。在后续治疗中，如果HBsAg和HBeAg持续下降，甚至达到临床治愈，则继续PEGIFNα巩固治疗12-24周；如果HBsAg和HBeAg没有继续下降并停留在平台期，则停止PEGIFNα治疗，继续接受ETV或TDF单药维持治疗。  

随访4年，评估患者在治疗过程中pDCs上功能分子的表达与HBsAg清除的相关性。  

在治疗开始时、治疗12周和24周后测定患者外周血中pDC、CD86+pDC的频率以及pDC表面CD86的平均荧光强度（CD86MFI）。  

在纳入的63例患者中，男性38例，女性25例，平均年龄30岁（20-51岁）。经PEGIFNα治疗后17例患者获得临床治愈。临床治愈组和非临床治愈组分别有2例和6例患者在治疗12周或24周后失访。  

研究结果  

01  基线HBVDNA载量、CD86+pDC%与临床治愈独立相关  

两组患者基线时血清HBsAg、HBeAg、ALT水平相似，但非临床治愈组HBVDNA载量显著高于临床治愈组（P=0.007）。临床治愈组第12周、24周HBsAg水平（P均=0.000）、HBeAg水平（12周P=0.036，24周P=0.016）、HBVDNA载量（12周P=0.014，24周P=0.001）显著低于非临床治愈组。二元logistic回归分析表明临床指标的动态变化与HBsAg清除无显著相关。  

患者特征  

在pDC频率和共刺激分子CD86表达方面，两组的pDC%（P=0.620）和CD86MFI（P=0.114）无显著差异，而临床治愈组CD86+pDC%显著高于非临床治愈组（P=0.037）。二元logistic回归分析显示，基线HBVDNA载量（OR=0.146，95%CI：0.044-0.489，P=0.002）、CD86+pDC%（OR=1.183,95%CI：1.021-1.370，P=0.025）是临床治愈的两个独立相关因素。  

两组患者基线pDC频率和共刺激分子CD86的表达情况  

02  临床治愈组的基线CD86+pDC%显著更高，PEGIFNα治疗后pDC的频率、CD86+pDC%及CD86MFI均显著升高  

两组pDC的频率在基线（P=0.524）、治疗12周（P=0.282）和24周（P=0.441）时无显著差异。基线时非临床治愈组的CD86+pDC%显著低于临床治愈组（P=0.018），但在12周和24周时两组间无显著差异。在整个治疗过程中，两组pDC表面的CD86MFI相似。  

比较两组患者在基线和治疗12、24周后pDC%（A）、CD86+pDC%（B）和CD86MFI（C）的表达情况  

此外，与基线相比，非临床治愈组在PEGIFNα治疗后pDC的频率没有改变，而CD86+pDC%和CD86MFI在治疗12周和24周后显著增加。临床治愈组在治疗后pDC的频率、CD86+pDC%及CD86MFI均较基线显著升高。  

两组患者在基线和治疗12、24周后pDC的频率及功能分子(包括pDC%、CD86+pDC%和CD86MFI)的变化趋势  

肝霖君有话说  

对于HBeAg阳性初治慢乙肝患者，临床治愈相比核苷经治优势患者的难度要大，因此探索更多的有效生物学标志物有利于该人群的临床治愈率的提升。  

pDCs作为早期抗病毒先天性免疫应答的重要组成部分，是体内病毒感染时产生IFNα的主要效应细胞。但感染慢性HBV时，pDCs存在功能缺陷。HBsAg会阻断IRF7磷酸化信号通路，导致IFNα生成减少，pDCs表面的共刺激分子（如CD86）表达受损。因此，pDCs功能障碍可能是乙型肝炎持续感染的一个重要原因。  

本研究则证实，HBeAg阳性初治慢乙肝患者的基线CD86+pDC%越多，经PEGIFNα治疗的临床治愈机会越大，且在PEGIFNα治疗后，CD86+pDC%和CD86MFI仍然会显著升高。  

基于目前的研究来看PEGIFNα提升慢乙肝患者的临床治愈的机制涉及复杂的免疫细胞调控（T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞等）（相关链接一，二，三，四），从这个角度来看，PEGIFNα仍然是目前慢乙肝抗病毒治疗中不可或缺的免疫调节类药物。  

参考文献：  

CaoW,XieS,ZhangL,etal.ExpressionofFunctionalMoleculeonPlasmacytoidDendriticCellsIsAssociatedWithHBsAgLossinHBeAg-PositivePatientsDuringPEG-IFNα-2aTreatment.FrontImmunol.2022May19;13:891424.  

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