编者按：根据欧洲数据，3岁以下儿童每年自发HBeAg血清学转换率不到2%，3岁以上为4-5%，HBsAg年自发清除率仅为0.6%-1%。与成人相比，慢乙肝儿童的抗病毒治疗能更加快速有效地实现HBeAg和HBsAg血清学转换。已有多项研究表明慢乙肝儿童接受基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗的临床治愈率可达50%以上，且年龄越小，治愈率越高（相关链接一、二），具有很好的长期获益（相关链接）。目前针对慢乙肝儿童的治疗时机、策略、疗效预测及优化的研究仍在进一步探索中。  

近期，来自深圳市第三人民医院的张政教授和解放军总医院第五医学中心的张敏教授联合在JournalofClinicalandTranslationalHepatology发表成果，研究了IFNα治疗对慢乙肝儿童的疗效以及影响临床治愈的因素，结果显示：在1-6岁慢乙肝儿童中，使用IFNα治疗可以有效实现HBsAg清除；年龄较小和较低的HBsAg水平是慢乙肝儿童临床治愈的独立预测因素。  

研究方法  

本研究为回顾性研究，所有纳入儿童为2012年-2018年入院并根据2018年AASLD指南诊断为慢乙肝。治疗包括：IFNα-2b单药治疗60例（3-5MU/m2，QOD）；IFNα-2b与拉米夫定（LAM）序贯治疗73例（3mg/kg/天），IFNα单药治疗12周后，对血清HBVDNA降至<2log10的儿童加入LAM治疗；IFNα-2b与LAM联合治疗103例（3mg/kg/天）。每1-3个月进行评估，至少随访144周。  

患者特征  

共纳入236例1-6岁儿童（男孩131例，女孩105例），中位年龄为2.79±1.51岁。根据首次就诊年龄，将儿童分为1≤-<3岁组（男孩/女孩：58/54）、3≤-<5岁组（男孩/女孩：52/38）、5≤-≤6岁组（男孩/女孩：21/13）。平均随访时间为129.4±51.8周（范围：12-278周）。  

86.9%的儿童为HBeAg阳性。对226例儿童进行HBV基因分型，其中基因型B和C的比例分别为22.1%（50例）、73%（165例）。98.3%（232例）的儿童进行了肝活检。46.6%的儿童出现轻度肝脏炎症（G<2），68.1%的儿童出现轻度肝纤维化（S<2）。  

研究结果  

01  基于IFNα-2b治疗慢乙肝儿童144周的HBsAg清除率可高达70%以上  

在205例HBeAg阳性儿童（男孩/女孩：125/80）中，141例儿童完成144周随访。在每个随访时间点，HBeAg血清学转换率均逐渐升高，分别为13.6%、24.2%、36.8%、53.5%、68.2%、78.6%和91.9%（图A）。  

在每个随访时间点，HBeAg阳性儿童的HBsAg清除率分别为11.4%、20.5%、30.1%、40.4%、51.1%和71.8%，而HBeAg阴性儿童分别为10.0%、10.0%、10.0%、21.4%、28.0%和42.1%，这两组儿童的HBsAg清除率存在显著差异（p<0.05），结果表明，HBeAg阳性儿童在抗病毒治疗144周后可能实现更高的HBsAg清除率（图B）。  

根据治疗方案将儿童分为IFNα单药组、序贯治疗组、联合治疗组。第48周，三组患者HBsAg清除率分别为40.0%(24/60)、15.0%(11/73)和28.6%(28/98)（X2=10.465，p=0.005）。96周三组HBsAg清除率没有显著差异，分别为46.0%(28/60)、42.5%(31/73)和44.0%(37/84)（X2=0.238，p=0.888）。第144周，联合治疗组、IFNα单药组和序贯治疗组HBsAg清除率分别为71.6%(48/67)、51.7%(31/60)、47.9%(35/73)（X2=8.999，p=0.011）（图C）。  

图1：慢乙肝儿童接受抗病毒治疗144周的HBsAg清除率  

02  1-3岁儿童在基于IFNα治疗后，144周的累积HBsAg清除率接近80%  

Kaplan-Meier分析显示：在144周随访期间，1-3岁组、3-5岁组和5-6岁组的累积HBsAg清除率分别为79.5%、62.1%和42.1%（p<0.05）（图A）。  

在144周随访期间，HBeAg阳性慢乙肝儿童3个年龄组的累积HBsAg清除率分别为81.3%、67.3%和44.1%（p均＜0.05）（图B）。三组儿童实现HBsAg清除的平均时间分别为75.2周、89.9周和99.2周。HBeAg阴性慢乙肝儿童1-3岁组和3-5岁组累积HBsAg清除率分别为62.5%和33.3%（p>0.05），5-6岁儿童未实现HBsAg清除（图C）。  

图2：144周随访期间，不同年龄慢乙肝儿童的累积HBsAg清除率  

03  年龄较小和HBsAg低水平是预测HBsAg清除的独立因素  

在完成144周随访的160例儿童中，110例儿童实现HBsAg清除。HBsAg清除组与HBsAg未清除组的性别、基因分型、HBVDNA、HBsAg和ALT水平无差异（p>0.05），两组之间的年龄存在显著差异（p<0.05）。HBsAg清除组的B细胞计数和CD4/CD8比值均高于HBsAg未清除组（p=0.07；p=0.059）。  

多元logistic回归分析表明，治疗开始时的年龄和HBsAg水平是慢乙肝儿童治疗144周预后的影响因素。检测1-6岁慢乙肝儿童的HBsAg清除情况，发现年龄较小且HBsAg水平较低的儿童更有可能获得HBsAg清除。  

04  PreS1随着抗病毒治疗的延长而逐渐降低，可改善肝脏炎症情况  

随着抗病毒治疗时间的延长，PreS1和HBcAb水平逐渐降低。HBsAg清除组的基线PreS1水平（n=15，3.86±1.55logIU/mL）显著高于HBsAg未清除组（n=20，3.31±1.60logIU/mL），而HBsAg清除组的基线HBcAb水平（2.59±0.97logIU/mL）显著低于未清除组（3.18±0.41logIU/mL，p<0.05）。  

PreS1水平与肝脏炎症评分呈正相关（Kendall'stau-b=0.343，p=0.018），但HBcAb与肝脏炎症和纤维化评分无显著相关。与HBcAb不同，PreS1水平与HBVDNA和HBsAg水平呈正相关（r=0.365，p=0.034；r=0.403，p=0.02）。  

肝霖君有话说  

该研究是早年普通干扰素α治疗慢乙肝儿童患者的研究结果，我们发现基于普通干扰素α较长时间的治疗，慢乙肝儿童患者可以获得高达70% - 80%的临床治愈率。随着聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的上市，解决了普通干扰素α注射频率高的问题，并同时缩短了临床治愈所需要的时间。

已有多项研究表明，基于PEG IFNα的联合治疗可获得更高的HBsAg清除率，且年龄越小越高（相关链接）。年龄是IFNα疗效的重要预测因子，5岁前开始抗病毒治疗可实现较高的HBsAg清除率（相关链接），该研究也同样证实了该结论。总的来说，与慢乙肝成人患者相比，慢乙肝儿童通过抗病毒治疗更容易实现临床治愈，应该早诊早治，尽早阻止疾病进展。

目前，“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多儿童从中获益（相关链接）。

参考文献：  

PanJ,WangHY,YaoTT,etal.ClinicalPredictorsofFunctionalCureinChildren1–6Years-oldwithChronicHepatitisB[J].JournalofClinicalandTranslationalHepatology.2022;10(3):405-411.  

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