编者按

近年来，对于不确定期慢乙肝患者的讨论越来越多，已有研究表明大量不确定期患者存在显著肝组织学疾病进展风险（相关链接一、二）。

近期，云南省第一人民医院的耿嘉蔚教授与昆明理工大学的夏雪山教授团队联合发表了一项荟萃分析，进一步研究了不确定期（IP）及确定期（DP）慢乙肝患者的肝癌风险及HBsAg发生率，结果表明不确定期患者的肝癌发病率高，尤其是在HBeAg阴性和亚洲人群中，且不确定期患者的自发HBsAg清除率较低。

研究方法
01、检索策略
本研究检索了2007年1月至2023年3月间发表于PubMed、Embase、Medline和Web of Science数据库中关于不确定期（IP）与确定期（DP）患者肝癌发生率或HBsAg年清除率的相关英文研究。使用随机/共同效应模型汇总肝癌年发生率和HBsAg清除率。

02、患者分类
根据AASLD 2018乙肝指南，当患者不符合任何分期标准时，被归为IP期，又根据生化学指标将IP患者分为四组：

IP-A：HBeAg阳性、ALT正常、HBV DNA ≤ 106 IU/mL；

IP-B：HBeAg阳性、ALT升高、HBV DNA ≤ 20,000 IU/mL；

IP-C：HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL；

• IP-D：HBeAg阴性、ALT升高、HBV DNA ≤ 2,000 IU/mL。

纳入的研究及患者的基线特征

经筛查，最终纳入14项研究（IP患者: n = 7798; DP患者: n = 10725），患者分别来自14个国家或地区，其中大多数来自亚太地区（7项研究）。患者的平均年龄为31 - 58.2岁，49.93%为男性（n = 9248）。

研究结果
01、不确定期患者肝癌年发病率较高，尤其是HBeAg阴性及亚太地区的不确定期患者
在6510例IP患者中，222例发展为肝癌。肝癌年发病率范围为0% - 9.26%，合并肝癌年发病率为2.54例/1000人-年（95% CI, 1.14 - 4.39, I2 = 89%），经评估该结果无发表偏倚。

IP患者的肝癌年发病率

亚组分析显示，在不确定期患者中，未治疗组的汇总肝癌年发病率略高于抗病毒治疗组（2.56% vs. 1.61%, p = 0.09）；HBeAg阴性患者的合并肝癌年发病率显著高于HBeAg阳性患者（2.31% vs. 0.00%, p < 0.001）；亚太地区患者的合并肝癌年发病率显著高于欧洲地区（4.30% vs. 0.05%, p < 0.001），亚太地区与美洲地区相似（4.30% vs. 0.64%, p = 0.22）。

根据治疗策略、HBeAg状态及地区，对IP患者的合并HCC年发病率进行亚组分析

02、不确定期慢乙肝患者的肝癌年发病率显著高于确定期患者
10项研究分别报道了IP（n = 3849）和DP（n = 8470）慢乙肝患者的肝癌发病率，其中IP患者的肝癌发病率显著高于DP患者，合并RR为1.64（95% CI, 1.34 - 2.00, p < 0.001）。

IP与DP患者的合并肝癌年发病率的meta分析

亚组分析表明，IP-C患者的肝癌年发病率是非活动性表面抗原携带人群（IHC）的2.48倍（95% CI, 1.99 - 3.10, p < 0.05）；IP-D患者的肝癌年发病率是IHC的4.49倍（95% CI, 2.70 - 7.47, p < 0.001）。

HBeAg阴性IP（IP-C和IP-D）慢乙肝患者与IHC人群的肝癌年发病率的亚组分析

03、不确定期慢乙肝患者的自发HBsAg年清除率显著低于确定分期的患者
目前关于IP患者HBsAg清除的文献较少。有5项研究共1580例IP患者报道了HBsAg清除相关结果，其中超98%的患者（n = 1549）未接受抗病毒治疗。共有239例患者获得HBsAg清除率，合并自发HBsAg年清除率为12.36例/1000人-年（95% CI, 10.70 - 14.13, I2 = 0%）。

慢乙肝患者的HBsAg年清除率

与DP患者（n = 1770）相比，IP患者的HBsAg年清除率显著更低（RR = 0.83, 95% CI, 0.70 - 0.99, p = 0.03）。

IP与DP慢乙肝患者自发HBsAg年清除率的meta分析

肝霖君有话说

本研究表明，不确定期患者肝癌年发病率较高，尤其是HBeAg阴性及亚太地区的不确定期患者，而且不确定期慢乙肝患者的肝癌年发病率显著高于确定分期的患者。研究还发现，目前的研究中超98%的不确定期慢乙肝患者未接受抗病毒治疗，其HBsAg年清除率较低。

近期，由耿嘉蔚教授团队牵头的“启航”项目的前期试验性研究数据已在美肝年会摘要中发布，结果表明HBeAg阴性不确定期患者接受PEG IFNα-2b联合TDF治疗效果良好（相关链接）。同时也有研究表明不确定期患者积极接受抗病毒治疗后远期获益明显，其肝硬化或肝癌发生风险均显著低于未接受抗病毒治疗的患者（相关链接一、二）。

未来我们也需要更多的多中心前瞻性研究来验证不确定期患者接受抗病毒治疗在提高临床治愈率及降低肝癌风险方面的获益，以期造福更多慢乙肝患者。
 

参考文献：  

Liu M, Zhao T, Zhang Y, et al. The incidence of hepatocellular carcinoma and clearance of hepatitis B surface for CHB patients in the indeterminate phase: a systematic review and meta-analysis[J]. Front Cell Infect Microbiol. 2023; 13: 1226755.

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