【会议撷萃】乙肝免疫学研究30年进展与挑战

编者按

2023年12月22日 - 24日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合主办的“第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”在四川成都隆重召开。

12月24日上午，来自解放军总医院第五医学中心的王福生院士进行了有关“乙肝免疫学研究30年进展与挑战”的专题报告，这是继上一届中华医学会肝病学分会学术年会后（相关链接），王院士再次就相关话题展开深入探讨，本次报道重点介绍了慢乙肝中B细胞的特点，肝霖君与您分享相关精彩内容。

王福生院士在报告中提到，成人最初感染乙肝病毒通常是急性感染，会出现一过性HBV DNA升高，从而激活特异性免疫T细胞以清除肝细胞内的乙肝病毒，清除病毒时会导致肝细胞损伤，引起ALT一过性升高。在这个过程中，虽然T细胞对HBV的清除至关重要且相关研究证据较多，但特异性B细胞在HBV清除状态的维持中也发挥了重要作用，值得深入研究。

一、健康人接种乙肝疫苗，或急性感染乙肝病毒后HBsAg特异性B细胞的特点：可较好地产生HBsAg特异性B细胞抗体

健康人接种乙肝疫苗后，HBsAg特异性B细胞数量增加，并且成熟的浆细胞（mature细胞）增多，后期逐步形成记忆B细胞。

而在成人急性乙肝外周血中，HBsAg特异性B细胞增多，但非典型B细胞并未增多，HBsAg血清学转化后HBsAg特异性B细胞功能复常。

提示健康人接种乙肝疫苗后，或急性感染HBV后，其B细胞均可较好地发挥抗病毒作用，产生HBsAg特异性抗体。

二、慢乙肝患者的HBV抗原特异性B细胞的特征及临床意义

总体而言，慢乙肝患者中针对HBsAg、HBcAg的特异性B细胞的特征不一致。

针对HBsAg的主要是非典型B细胞（不能很好地产生中和抗体或清除抗体），其数量增多，但不能很好地清除HBsAg使患者自愈/治愈，与此同时B细胞耗竭增加。

针对HBcAg特异性B细胞的功能较完整，且以经典型为主。

01 慢乙肝患者的HBsAg特异性B细胞特点：量多质差，不能很好地发挥抗病毒作用

成人慢乙肝患者的HBsAg特异性B细胞数量整体增多，但与患者的状态无关，处于不同分期的患者的HBsAg特异性B细胞数量无明显差异，且与HBV基因分型无关。

HBsAg特异性B细胞数量增多的一个重要特点是量多质差，即数量多但真正能发挥作用的不多（有部队打不了仗）。分析慢乙肝患者的外周血和肝细胞发现，患者的非典型B细胞数量增多，但其抑制性受体如PD-1的表达也增加，这可能抑制了B细胞的功能。

体外实验表明，加入PD-1抗体后可以逆转HBsAg特异性B细胞的功能缺陷，HBsAg特异性B细胞抗体增加，同时CD4+ T细胞、CD8+ T细胞均增加。提示补充PD-1抗体或可改善B细胞功能，但需进一步临床试验验证。

总之，成人慢乙肝患者的HBsAg特异性B细胞的特点是数量增多、分化异常、耗竭增加。

02慢乙肝患者的HBcAg特异性B细胞：以经典型为主，与疾病状态显著相关

与HBsAg特异性B细胞不同的是，成人慢乙肝的HBcAg特异性B细胞与疾病状态相关。其HBcAg特异性B细胞增加以经典型为主，且HBcAg特异性B细胞数量大于HBsAg特异性B细胞数量；经抗病毒治疗后显著降低HBcAg特异性B细胞数量，患者HBV再激活时HBcAg特异性B细胞数量也降低。