编者按
目前，慢性乙型肝炎的治疗策略包括聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）或核苷（酸）类似物（NAs）。然而，早期NAs如LAM和ADV易导致耐药及HBV突变（rtA181T和rtA181V突变），已有研究表明HBV rtA181T突变与肝癌发生率的增加相关。
 

近期，首都医科大学附属北京佑安医院的陈德喜教授在Journal of Viral Hepatitis上发表了关于rtA181T突变增加肝癌发生风险的机制探究，结果表明：与rtA181V阳性患者相比，rtA181T阳性患者的HBeAg水平显著升高，且肝癌发生风险增加；rtA181T突变的HBV病毒颗粒无法释放并在肝细胞中积累，导致肝组织中肿瘤抑制基因的突变率升高，进而增加肝癌的发生风险。

研究背景

HBV中的rtA181T和rtA181V突变主要是由LAM和ADV治疗引起。rtA181T突变导致特定位点的HBV S基因序列由TGG突变为TAG，由此产生的终止密码子导致HBsAg中55个氨基酸丢失，这过早地终止了HBsAg的翻译，导致pre-S/S蛋白被截断，进而抑制HBsAg的分泌。已有多项研究表明，rtA181T突变与肝癌发生风险增加相关。

研究方法

本研究纳入首都医科大学附属北京佑安医院2009年3月- 2013年12月期间接受耐药性检测（直接测序）的470例慢乙肝患者，其中307例携带rtA181T突变，163例携带rtA181V突变。所有患者的随访时间均超过5年。
 

携带rtA181T突变（A）或rtA181V突变（B）的慢乙肝患者治疗中NAs的应用情况

研究结果

1. 与rtA181V阳性患者相比，rtA181T阳性患者的HBeAg水平显著升高

与rtA181V阳性患者相比，rtA181T阳性患者的HBeAg水平显著升高（p = 0.003）。ALT、AST、总胆红素（TBIL）、血清HBV DNA和HBsAg水平无显著差异。

HBeAg不参与HBV病毒的组装，但它是一种通过加工前体蛋白获得的分泌蛋白，因此通常被认为是HBV复制和感染的标志。rtA181T阳性患者的HBeAg水平较高，提示rtA181T突变可能影响HBV的分泌。

携带rtA181T和rtA181V突变的慢乙肝患者的人口统计学及临床特征

rtA181V和rtA181T组间血清ALT、AST、HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平比较

2. 携带rtA181T突变的患者肝癌累积发生率更高

在本研究中，对携带rtA181T或rtA181V突变的患者进行了不少于5年的随访。68例（22.15%）rtA181T突变患者和22例（13.5%）rtA181V突变患者发生肝癌（p < 0.05）。rtA181T阳性患者的肝癌累积发生率较高，中位随访时间分别为8.148年和8.055年（p = 0.8736）。

rtA181T突变与肝癌的发生有关，但本研究在观察时间和患者数量上都有一定局限性。

rtA181V和rtA181T组的肝癌累积发生率

3. rtA181T突变的HBV病毒颗粒无法释放并在肝细胞中积累

携带rtA181T突变的患者的血清HBeAg水平较高，提示肝细胞中可能存在更多的cccDNA和HBV RNA。为了验证这一假说，研究设计了两种探针，利用接受肝移植手术的rtA181T和rtA181V突变患者的肝组织标本进行原位杂交。仅在rtA181T突变的HBV感染组织中观察到cccDNA和HBV RNA的阳性信号，表明rtA181T突变的HBV病毒颗粒分泌受限并在肝细胞中积累。
 

cccDNA和HBV RNA的肝组织标本原位杂交

4. rtA181T突变的HBV可显著增加肝组织中肿瘤抑制基因的突变率

HBV感染可诱导细胞内活性氧（ROS）水平升高，这是导致基因点突变的最关键的独立因素之一。rtA181T突变导致HBV病毒颗粒在肝细胞内积累，因此，rtA181T突变可能与肿瘤抑制基因突变率的增加有关。

研究利用二代测序技术，在9个与肝癌相关的癌症相关基因（BRAF、CTNNB1、ERBB2、FBXW7、HNF1A、KRAS、NRAS、PIK3CA和TP53）中鉴定了87个热点突变。10例患者的测序结果显示，在CTNNB1、TP53、NRAS和PIK3CA基因的27个热点突变位点中存在显著差异（rtA181T (+) vs. rtA181T (-)：7.65% vs. 4.3%；p < 0.01）。表明rtA181T突变的HBV显著增加肝组织中肿瘤抑制基因的突变率，可能与肝癌的发生风险增加有关。

rtA181T突变与无突变患者肝组织中DNA突变位点的热图（A）突变的具体位点；（B）突变的基因

  肝霖君有话说

目前，我国乙肝相关肝癌的发病率虽有所降低，但疾病负担仍较严重（相关链接）。已有研究表明NAs治疗可以显著降低慢乙肝患者50%的肝癌发生风险，但本研究结果表明部分NAs治疗后易导致HBVrtA181T突变，这可能也是慢乙肝患者接受NAs治疗后肝癌发生风险仍然较高的原因之一（相关链接一、二）。因此，慢乙肝患者应尽量选择不易耐药的核苷类药物。此外，已有多项研究表明，慢乙肝患者进一步获得HBsAg清除后肝癌发生风险极低（相关链接一、二），且50岁前获得HBsAg清除的患者肝癌发生率可降至与普通人群一样（相关链接），因此为了最低化肝癌发生风险，慢乙肝患者应积极治疗，选择合理有效的抗病毒治疗策略，尽早追求临床治愈。

参考文献：  

Ning Q, Yang T, Guo X, et al. CHB patients with rtA181T-mutated HBV infection are associated with higher risk hepatocellular carcinoma due to increases in mutation rates of tumour suppressor genes[J]. J Viral Hepat, 2023.

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