【AASLD2023速递】灰区患者何时启动抗病毒治疗？获益如何？

编者按：第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）于当地时间2023年11月10日 - 14日在美国波士顿召开。

近年来，对于灰区慢乙肝患者的讨论越来越多。在本次大会摘要上广西医科大学第一附属医院的一项研究证实，对于HBeAg阴性、HBV DNA阳性的灰区慢性HBV感染者，无论ALT水平如何，积极接受抗病毒治疗后患者的肝硬化及肝癌年发病率均显著低于未接受抗病毒治疗的患者，提示抗病毒治疗有利于提高该人群的远期获益。

同时一项韩国研究显示，血清白蛋白低水平、凝血酶原时间较长以及基线HBV DNA高水平等均可预测HBeAg阴性灰区慢乙肝患者的肝炎发作，基线AST高水平与HBeAg阳性灰区慢乙肝患者的肝炎发作相关，建议这两类灰区患者及时启动抗病毒治疗。

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抗病毒治疗显著降低HBeAg阴性灰区患者的肝硬化及肝癌发生风险

研究背景

随着抗病毒药物疗效和可及性的提高，以及对疾病进展的担忧，HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA阳性的慢性HBV感染者是否应该接受抗病毒治疗逐渐成为热点，但尚缺乏对该人群接受抗病毒治疗的长期疗效的研究。

研究方法

本研究回顾性纳入256例于2008年1月至2021年1月接受抗病毒治疗的HBeAg阴性患者。根据患者的基线ALT水平将患者分为3组：基线ALT正常的患者为研究组（n = 61），基线ALT 1 - 2 × ULN为对照组1（n = 62），ALT > 2 × ULN为对照组2（n = 58）。所有患者均接受NAs抗病毒治疗，并将上述3组归为治疗组。此外，根据性别、年龄、基线HBeAg水平进行倾向评分匹配，将256例未接受抗病毒治疗的患者归为历史对照组。研究终点为肝硬化或肝癌的发生，直到最后一次随访。采用SPSS 20.0软件包进行统计分析，采用生命周期表法计算累积进展率及终点事件（肝硬化、肝癌、死亡）的年发生率。采用方差分析比较三组间的测量资料。

研究结果

研究组中男性占71.1%（n = 182），平均随访3.13年。历史对照组中男性占74.2%（n = 190），平均随访3.63年。治疗组肝硬化年发病率显著低于历史对照组（2.24% vs. 5.6%, p < 0.05）。治疗组肝癌年发病率显著低于历史对照组（0.4% vs. 3.2%, p < 0.05）。研究组、对照组1和对照组2的肝硬化年发生率相似，分别为1.97%、1.56%和1.09%（p > 0.05）。

研究结论

对于HBeAg阴性、HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，无论ALT水平如何，积极抗病毒治疗有利于延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化和肝癌等并发症的发生，提高患者的生活质量，延长患者的生存时间。

肝霖君有话说

根据2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》，本摘要中提到的“HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA阳性的慢性HBV感染者”不属于任何自然史分期，归为“不确定期”慢性HBV感染者。指南指出这部分患者疾病进展风险较高，因此建议抗病毒治疗。

既往有研究表明，不确定期患者接受抗病毒治疗远期获益明显，可显著降低70%的肝癌发生风险（相关链接）。本研究显示，HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA阳性的慢性HBV感染者长期接受抗病毒治疗，其肝硬化及肝癌年发病率均显著低于未接受抗病毒治疗的患者，提示该类“不确定期”慢性HBV感染者积极抗病毒治疗有利于患者的远期获益。

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灰区慢乙肝患者启动抗病毒治疗的预测因素探索

研究背景

免疫耐受期和HBeAg阴性非活动期患者通常无显著肝脏炎症，因此建议随访而不推荐接受抗病毒如核苷（NAs）治疗，直至ALT升高。大量患者ALT低水平或正常，并伴有持续病毒血症，则处于“灰区”。目前尚不清楚HBeAg阳性和HBeAg阴性这两种灰区患者，哪种更易出现肝炎发作。因此本研究探索了在HBeAg阴性且HBV DNA > 2000 IU/mL；或HBeAg阳性且HBV DNA > 20000 IU/mL，伴转氨酶低水平/正常（AST/ALT < 80 U/L）的NAs初治患者中，与肝炎发作及启动抗病毒治疗有关的临床及实验室指标。

研究方法

本研究回顾性分析了2003年4月至2023年4月在韩国首尔大学盆唐医院的转氨酶低水平/正常（AST/ALT < 80 U/L）的NAs初治、非肝硬化慢乙肝患者，包括467例HBeAg阳性且HBV DNA > 20000 IU/mL患者和2008例HBeAg阴性且HBV DNA > 2000 IU/mL的患者。采用Cox回归模型明确每组随访期间启动抗病毒治疗的相关因素。统计患者年龄、性别、血清AST、ALT、白蛋白、凝血酶原时间（INR）、胆红素、血小板计数、HBsAg水平及HBV DNA水平。

研究结果

在HBeAg阴性灰区患者中，较低的血清白蛋白水平（风险比[HR] = 0.45, 95% CI: 0.31 - 0.65, p = 0.00）、较长的凝血酶原时间（HR = 4.37, 95% CI: 1.40 - 13.61, p = 0.01）、较高的血清ALT水平（HR = 1.01, 95% CI: 1.00 - 1.03, p = 0.04）和较高的HBV DNA水平（HR = 1.47, 95% CI: 1.30 - 1.66, p = 0.00）与启动抗病毒治疗显著相关。

在HBeAg阳性灰区患者中，较高的基线血清AST水平是启动抗病毒治疗的独立预测因素（HR = 1.02, 95% CI: 1.00 - 1.04, p = 0.03），其余因素均与启动抗病毒治疗无关。

研究结论

血清白蛋白水平较低、凝血酶原时间较长以及基线HBV DNA高水平等均可预测HBeAg阴性灰区慢乙肝患者的肝炎发作；基线AST高水平与HBeAg阳性灰区患者的肝炎发作相关，均建议启动抗病毒治疗。

肝霖君有话说

既往已有研究指出，凝血酶原时间是HBeAg阴性灰区患者显著肝组织学疾病的独立危险因素（相关链接），与本研究结论一致。此外，年龄> 45岁、男性和HBeAg阳性与灰区患者更高的肝癌发生风险相关（相关链接）。本研究中，血清白蛋白、凝血酶原时间及基线HBV DNA等指标可预测灰区慢乙肝患者的肝炎发作，有利于及时启动抗病毒治疗，改善患者远期结局。

参考文献：

[1] Liu Z, Jiang J, Cai C. Chronic hepatitis B (CHB) patients with normal ALT may have improved long-term outcomes after antiviral therapy. AASLD2023, Abstract (1406-C).

[2] Lee Y, Kim JW. Predictors of hepatitis flare and initiation of antiviral therapy in nucleos(t)ide-native chronic hepatitis B in grey zone. AASLD2023, Abstract (1375-C).

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