【会议撷萃】慢乙肝治疗（指南）尚待解决的问题

编者按：

2023年11月17日 - 19日，“第十五届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”在重庆隆重召开。11月18日下午，来自全国的肝病专家共同探索与思考《慢乙肝治疗（指南）尚待解决的问题》，总结和分享肝病诊疗新思路。

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一、路漫漫其修远：慢乙肝治疗（指南）尚待解决的问题

河北医科大学第三医院的南月敏教授在讨论会上首先提出几点目前我国慢乙肝治疗（指南）尚待解决的问题。

南月敏教授指出，目前HBV感染呈世界性流行，严重危害人类健康。2022年，全球HBV流行率为3.2%，感染人数为2.575亿人；我国HBV流行率为5.6%，HBsAg阳性人数达7974.7万人。根据《2022年中国卫生健康统计年鉴》，2021年我国乙肝患者新发人数较2020年增长了8%，肝癌的新发病例、死亡人数均未下降，且患病人数增加。

而且我国的CHB诊断与治疗进展与全球目标差距甚远。据估算，目前我国慢乙肝诊断率仅22%、治疗率仅17%，距离世界卫生组织（WHO）提出的到2030年HBV感染新发病例减少90%、HBV相关死亡人数减少65%的目标相差甚远。

面对以上问题，或许可以从以下几个角度出发，扩大抗病毒治疗人群，改善乙肝临床诊疗现状。

01年龄

根据中国卫生统计年鉴的统计，>30岁人群的病毒性肝炎、原发性肝癌、慢性肝病死亡相对风险明显升高，积极抗病毒治疗可能获益。

02ALT < 正常值上限（ULN）

一项国际多中心研究从SONIC-B数据库中筛选出2991例HBV DNA > 2000 IU/mL的慢乙肝患者，结果发现无论患者年龄是否> 30岁，在不同肝纤维化程度下，ALT < ULN的部分患者依然存在肝脏显著坏死性炎症，而存在肝纤维化的患者中也有7.2%的患者的ALT < ULN。表明患者的ALT即使低于ULN，依然可能存在肝组织学进展。

03低病毒血症

近年来临床上对低病毒血症（LLV）的关注度不断升高。研究发现如果患者经一线核苷类药物（NAs）抗病毒治疗1年以上仍存在LLV，其肝癌发生风险是持续病毒学应答（MVR）患者的近2倍；尤其是在肝硬化患者中，其LLV患者的肝癌发生风险显著高于MVR患者（23.4% vs. 10.3%, 校正HR = 2.20, P = 0.002）。

04“不确定期”慢性HBV感染者

对于未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的慢性HBV感染分期的患者，归为“不确定期”。庄辉院士团队的2个队列研究结果显示不确定期患者炎症纤维化比例较高。

对于“不确定期”患者，若不予抗病毒治疗，其肝癌风险显著增加。韩国一项研究纳入3366例未经治疗的非肝硬化CHB患者，其中38.7%处于不确定期，结果发现不确定期患者10年肝癌累积发病率显著高于免疫活动期患者（4.6% vs. 0.5%， P < 0.0001），危险比达14.1:1。

基于上述4个方面的循证证据，指南中尚存在一些未解决的慢乙肝治疗问题，尤其是以下6点，仍需汇聚各位专家的临床智慧，共同探讨解决方案。

二、吾辈上下求索：专家就上述问题进行热烈讨论

南京医科大学第一附属医院的李军教授在讨论会上指出：

01大道至简，作为病毒性疾病，乙肝感染患者疾病进展风险较高就应该抗病毒治疗

首先从治疗的角度来讲，应该治疗大多数的患者；其次从疾病的角度，应该了解疾病的特点，针对乙肝而言，还应该明确是将乙肝作为炎症性肝病来治疗还是作为病毒感染性疾病来治疗。

若作为炎症性肝病治疗，则从炎症的角度来考虑抗病毒治疗的积极性、紧迫性及病因存在等因素，将更多地关注患者的炎症性指标、纤维化指标，以及HBV DNA和HBeAg等指标，从这个角度来看目前我们已经取得了较好的治疗结局且认为相关治疗方案是有效的。但仍然存在一些困惑，最主要的一点就是ALT的ULN究竟为多少可以表示患者存在炎症？而且已经有研究证实ALT的高低与患者的炎症严重程度不呈正相关。目前一个较为突出的问题就是，对于存在炎症的乙肝患者，经过抗病毒治疗能较好地降低患者的肝癌发生风险，但对于炎症轻微且未经抗病毒治疗的患者，已成为重要的肝癌新发人群。

但若将乙肝作为一种病毒感染性疾病而言，那上述困惑将迎刃而解。因为乙肝病毒可以导致炎症是众所周知的，但乙肝的HBx蛋白对肿瘤的一系列影响并不因为是否引起炎症而有所不同，并且炎症也并不能反应HBx蛋白在致癌方面所发挥的作用，也不能单纯依靠炎症指标来体现乙肝病毒对基因的整合。

因此，李军教授认为应该大道至简，从病毒的角度出发治疗乙肝，那么之前限定的多数指标都可以简化，即只要患者存在较高的疾病进展风险或较高的肝癌发生风险，都应该接受抗病毒治疗。那么对于临床医生在考虑患者是否接受抗病毒治疗时，对于年龄30岁这个限定条件应该作为疾病进展的参考因素，而不是是否接受抗病毒治疗的决定因素。

02孕妇应结合患者意愿，综合考虑是否接受抗病毒治疗

对于年龄>30岁、ALT正常CHB孕妇是否应该接受母婴阻断这个问题，李军教授认为，应该根据患者的意愿和风险来决定，其中风险评估包括患者的疾病进展风险评估，以及胚胎和胎儿的安全性和风险性评估。

海军军医大学第一附属医院的万谟彬教授在讨论会上指出：

对于乙肝而言，作为一种病毒性疾病，一个大的原则是有病毒就应该接受抗病毒治疗。目前的临床分期，或许应该简化成两个期，即“真正的免疫耐受期”和“非免疫耐受期”，真正的免疫耐受期患者应该密切监测，存在疾病进展就应该抗病毒治疗；而所有的非免疫耐受期患者应该及时接受抗病毒治疗。

因此在目前的诊疗情况下，以下几类人群，无论患者的年龄、ALT水平、以及有无肝硬化/肝癌家族史，都应该接受抗病毒治疗：

HBeAg阴性的患者。这类患者不属于免疫耐受期，应该接受抗病毒治疗。

HBV DNA为中低水平的患者。如HBV DNA ≤ 106 IU/mL的患者，这类患者也不属于免疫耐受期，并且目前的药物治疗效果较好，因此应该接受抗病毒治疗。

转氨酶水平升高的患者。这点2019年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》就已提出相关观点。

存在组织学改变的患者。即使患者处于G1、S1，也代表患者存在炎症，因此应该接受抗病毒治疗。

存在影像学改变的患者。如B超显示脾脏增大者，肝硬度检测显示肝硬度增加者，应该接受抗病毒治疗。

不确定期患者。不确定期患者即代表患者不处于真正的免疫耐受期，较多研究已证实该类患者存在较大的疾病进展风险，应该接受抗病毒治疗。

对于HBsAg阴性的肝硬化患者，若HBV DNA阳性，即隐匿性HBV感染者，应该接受抗病毒治疗。

山东大学第二医院的王磊教授重点就LLV进行了讨论：

王磊教授指出，已有研究提示并非病毒载量越高越容易发生肝癌，因此即使是病毒载量较低的LLV也应引起重视，因为LLV患者不仅存在HBV DNA可检测到的问题，患者还可能存在较高的HBsAg、HBeAg，需积极干预。

对于高病毒载量的、年龄较轻且疾病进展风险较低的患者，接受核苷类药物抗病毒治疗后容易引起LLV，影响患者的预后，应引起重视。

对于ETV导致的LLV，可以换用TDF/TAF/TMF；若TDF/TAF/TMF引起了LLV，换用ETV疗效欠佳，或许应该考虑加药，或联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）。

广西医科大学第一附属医院的江建宁教授在讨论会上指出：

众所周知，患者感染HBV病毒后远期结局不良，因此作为一名感染科医生，一直以来是以病因治疗为主，即权衡患者病毒载量与抗病毒治疗药物的利与弊后，只要利大于弊均建议患者接受抗病毒治疗，无论是新发患者还是有长期乙肝史的患者。对于HBV DNA ≤ 106 IU/mL的患者，接受抗病毒治疗可以很好地降低患者的病毒载量，因此推荐抗病毒治疗。但目前的难点在于高病毒载量，即HBV DNA > 106 IU/mL的这部分患者接受核苷治疗容易出现LLV，当我们能很好地解决LLV的问题时，那么所有HBV感染者都应该治疗，即Treat All。

南昌大学第一附属医院邬小萍教授在讨论会上指出：

对于HBeAg阴性、HBV DNA低水平的患者，不仅抗病毒治疗疗效好，还可以减少病毒传播，改善患者远期结局，联合PEG IFNα还可清除HBsAg，获得临床治愈。

对于HBeAg阳性患者经一线核苷治疗后常发生LLV，因此对于HBV DNA病毒载量高的“大三阳”患者，初始可能就应该联合用药以达到良好的控制病毒的效果。邬小萍教授团队的临床研究发现，联合用药后LLV的发生率明显低于单药治疗。

一旦发生LLV也应该联合用药，因为若患者存在耐药性病毒，其致病性更强，致癌风险也更高，因此联合用药可以更好地控制病毒。

云南省第一人民医院耿嘉蔚教授重点就免疫耐受期和不确定期患者接受抗病毒治疗的疗效进行讨论：

对于乙肝治疗，近期目标是最大限度地抑制HBV DNA的复制，远期目标在于降低肝硬化/肝癌的发生风险，临床上通常根据HBV DNA和HBsAg水平来评估患者的远期结局。目前总的目标是在现有的条件下提高患者疗效，减少LLV的发生。

由耿教授团队牵头的“启航”项目的单中心研究结果显示，对于免疫耐受期患者，经核苷联合PEG IFNα治疗48周，超70%的患者实现HBV DNA转阴，近50%患者的HBsAg显著降低。对于不确定期患者，经核苷联合PEG IFNα治疗48周，HBsAg降至1500 IU/mL以下的患者比例超50%（相关链接）。基于上述研究结果，对于目前指南尚未推荐治疗的患者，耿教授认为也可以积极地进行抗病毒治疗。

在该研究中也发现，相对于核苷单药治疗，核苷联合治疗组LLV的发生率更低，但联合治疗是否对患者的肝肾功能有影响尚需进一步探讨和总结。此外，当核苷单药治疗出现LLV时，联合PEG IFNα不仅可以降低病毒载量，还可以很好地降低HBsAg水平，提示NAs联合PEG IFNα可以较好地控制LLV，改善患者远期结局。

中国人民解放军总医院第五医学中心的李文刚教授在讨论会上指出：

乙肝作为病毒感染性疾病，应更积极地抗病毒治疗，可参考HCV和HIV的治疗，即存在病毒就启动抗病毒治疗。但目前的困难是部分免疫耐受期的患者抗病毒治疗疗效欠佳，因此才以ALT水平作为启动抗病毒治疗的参考指标。但临床中常发现对于部分病毒载量较高的患者，其ALT水平一直处于正常水平，却在长期随访监测中发现已经发展成肝癌的病例，因此提示以ALT水平来决定是否启动抗病毒治疗是存在缺陷的，可能将ALT作为预测指标会更合适。也提示早期启动抗病毒治疗，不仅可以降低高病毒载量，还有利于改善远期结局，因此建议更积极地启动抗病毒治疗。

三、不畏前路漫漫：坚定如一，勇往无前，实现临床治愈

作为2022版《慢性乙型肝炎防治指南》的重要执笔专家，来自首都医科大学附属北京友谊医院的尤红教授总结到：

多数专家都同意新版慢乙肝指南中提到的“更积极地筛查，更积极地抗病毒治疗”的观点。
目前对于“Treat All”有两种观点，一则是指HBV DNA阳性Treat All。针对这种方案，新版慢乙肝指南中推荐30岁以上HBV DNA阳性就全治，这部分包括了92%的患者；同时也鼓励7岁以下的患儿积极治疗，这部分预计包含了3%的HBV DNA阳性患者，因此，新版指南推荐95%的HBV DNA阳性患者进行抗病毒治疗。剩下的5%多为免疫耐受期的患者，其疾病进展风险及抗病毒获益还存在争议，因此在新版指南中尚未推荐抗病毒治疗。
第二种“Treat All”观点是指HBsAg阳性Treat All，但这个观点还未达成一致。但新版指南中也推荐HBsAg阳性的肝硬化（包括代偿期和失代偿期）患者，以及所有接受化疗、靶免的HBsAg阳性患者均建议抗病毒治疗。
在未来对于乙肝的治疗或许除了更积极地治疗，还应该更简化地治疗，以更好地实现WHO提到的2030年将慢性病毒性肝炎发病率和死亡率分别降低90%和65%的目标。

最后，北京大学医学部的庄辉院士针对讨论会提到的几点问题作了总结回答：

积极抗病毒治疗、巩固治疗，降低远期肝癌风险

对于乙型肝炎患者，若患者的肝癌发生风险较高，则推荐抗病毒治疗。
目前患者接受抗病毒治疗后已不是必须终身治疗，甚至有的患者联合PEG IFNα抗病毒治疗后更易获得HBsAg清除，实现临床治愈。目前乙肝临床治愈门诊项目也已启动，计划帮助万名患者实现临床治愈（相关链接）。
患者获得临床治愈后，其肝癌发生风险显著低于未接受抗病毒治疗，越早治疗发生肝癌的风险越小。若患者50岁后接受抗病毒治疗其肝癌发生风险依然较高，因此推荐积极抗病毒治疗，并且越早越好。
患者实现临床治愈后肝癌发生风险很低，但必须是间隔24周，持续2次检测不到。若首次检测不到就停药其复发风险依然较高，因此推荐巩固治疗24周后停药，其复发风险大大降低。

具体问题具体分析

对于年龄<30岁、ALT正常的慢乙肝患者，在了解患者以下信息以后，可判断患者是否需要接受抗病毒治疗。
对于年龄>30岁、ALT持续正常的慢乙肝孕妇，在了解患者以下信息以后，可判断患者是否需要接受抗病毒治疗。
APASL指南中还提到，由于HBV可能发生宫内感染，因此对于HBV感染孕妇，即使HBV DNA水平较低，依据患者意愿也可以在妊娠前三个月就启动抗病毒治疗。
目前对于一线NAs治疗后发生LLV，换药或联合用药，或加用PEG IFNα，均有较好的疗效，但仍需进一步的循证证据。
目前不确定期只有2类，即“免疫耐受期”和“非活动期”的不确定期患者，但可以确定的是这两类患者不属于“免疫耐受期”和“非活动期”。