编者按：第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）于当地时间2023年11月10日 - 14日在美国波士顿召开。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。Xalnesiran（RG6346，RO7445482）是Roche和Dicerna共同开发的一种靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物，ruzotolimod（RG7854，RO7020531)是Roche开发的一种TLR-7激动剂，目前这两种药物均处于临床II期阶段。本次AASLD2023大会LATE BREAKING摘要公布了xalnesiran联合ruzotolimod或聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）治疗的中期结果，显示xalnesiran单药、xalnesiran + ruzotolimod、xalnesiran+ Peg-IFN-α治疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%，停药随访24周的HBsAg清除率分别为6.7%、11.8%和23.3%。

研究方法
NUC经治获病毒学抑制、HBeAg阳性或阴性的慢乙肝患者随机分为联合治疗组（Arm 1 - 4）或NUC对照组。根据筛查时的HBsAg水平（< 1000 IU/mL，≥ 1000 IU/mL）进行分层随机化，每个治疗组至少有12例患者在筛查时HBsAg < 1000 IU/mL。所有患者均接受48周治疗和48周随访。

 Arm 1xalnesiran 100 mg + NUC； Arm 2xalnesiran 200 mg + NUC； Arm 3xalnesiran 200 mg + Peg-IFN-α 180 μg + NUC； Arm 4xalnesiran 200 mg + ruzotolimod 150 mg + NUC。Xalnesiran每4周皮下注射一次，持续48周；ruzotolimod在第13 - 24周以及第37 - 48周每隔一天口服一次；Peg-IFN-α每周皮下注射一次，持续48周；NUC每天口服直至达到NUC停药标准。主要疗效终点为治疗结束后24周的HBsAg清除率。

若患者在治疗结束时或随后的停药随访中满足以下条件则停止NUC治疗：ALT < 1.25 × 基线值，HBV DNA < 20 IU/mL, HBeAg阴性，HBsAg清除或HBsAg < 100 IU/mL且相比基线下降≥ 1 log10 IU/mL。停止NUC治疗的患者在前12周每2周随访一次，随后每4周随访一次。此外，HBV DNA水平> 20、> 2,000 IU/mL的患者需每2周、每周随访一次。

重新启动NUC治疗标准：HBV DNA > 20,000 IU/mL; 或HBV DNA > 2,000 IU/mL且ALT > 1.5 × ULN；或HBV DNA > 2,000 IU/mL、ALT ≤ 1.5 × ULN，且7天内复查证实HBV DNA > 2,000 IU/mL；或临床上出现明显的肝功能减退迹象（基于实验室检查结果或临床评估）。

研究结果

研究共纳入160例患者，83%为男性，94%为亚洲人，平均年龄42（24 - 65）岁。基线时，70%为HBeAg阴性，98%的ALT水平正常，平均（SD）HBsAg水平为2.82（0.92）log10 IU/mL。

01
不同治疗组的HBsAg清除情况

治疗结束后24周，Arm 1、2、3、4以及NUC对照组的HBsAg清除率分别为2/30（6.7%）、1/30（3.3%）、7/30（23.3%）、4/34（11.8%）和0/35（0%）。所有治疗结束时获HBsAg清除的患者其基线HBsAg水平均< 1000 IU/mL。

Xalnesiran联合免疫调节剂的安全性与单药一致，共报告了11起SAEs。

各治疗组在不同时间点的HBsAg应答

02、联合治疗组的NUC停药情况

在xalnesiran联合治疗组中，55/124（44.3%）的患者符合NUC停药标准；Arm 1、2、3、4在治疗结束后24周HBsAg清除且符合NUC停药标准的患者比例分别为0/30（0%）、1/30（3.3%）、6/30（20.0%）和3/34（8.8%）。

Xalnesiran联合治疗组中共36例停止NUC治疗。14/36（38.9%）停用NUC的患者出现病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL），其中5例、7例和2例患者的HBV DNA最高水平分别为< 4 log10 IU/mL、4 - 5 log10 IU/mL和6 - 7 log10 IU/mL。6/14（42.9%）的患者肝酶水平升高，其中3例、2例和1例患者的ALT最大值分别为< 2 × ULN、6 - 8 × ULN和23 × ULN。

13/14（92.8%）的患者重新启动NUC治疗，重启NUC治疗的13例患者均获得病毒学抑制。治疗结束后24周14/124（11.3%）的患者实现HBsAg清除，其中10例符合NUC停药标准。只有1例患者在停用NUC后出现HBsAg清除。

各治疗组的NUC停药及病毒学复发情况

研究结论
Xalnesiran联合治疗48周的安全性良好；xalnesiran联合免疫调节剂如Peg-IFN-α或ruzotolimod可提高HBsAg清除率；通过密切监测和预先指定NUC停药/重启标准，xalnesiran联合治疗可安全停用NUC。
 

肝霖君有话说

Xalnesiran的I期研究显示能降低NUC经治患者的HBsAg水平最高达1.9 log10 IU/mL，xalnesiran联合ruzotolimod或Peg-IFN-α治疗显著提高了疗效，其中联合Peg-IFN-α的疗效更佳，48周治疗结束时有30%的患者实现HBsAg清除，这与以往基于Peg-IFN-α治疗得到的结果一致。从停药24周数据来看，xalnesiran + ruzotolimod组和xalnesiran + Peg-IFN-α组分别有4/6（67%）、7/9（78%）的患者维持HBsAg清除，联合Peg-IFN-α组的持久性更佳（相关链接）。

参考文献：  

Hou JL, Xie Q, Zhang WH, et al. Efficacy and safety of Xalnesiran combination therapies with and without an immunomodulator in virologically-suppressed partients with chronic hepatitis B: primary endpoint results from the phase 2, randomized, controlled, adaptive, open-label platform study (PRIMARY). AASLD2023, Late breaking abstract (5006).Gane EJ, Xie Q, Zhang WH, et al. Nucleos(t)ide analogue discontinuation outcomes in chronic hepatitis B participants treated with Xalnesiran combination therapies with and without an immunomodulator: interim results from the phase 2, randomized, controlled, adaptive, open-label platform study (PRIMARY). AASLD2023, Late breaking abstract (5045-C).

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