编者按：2023年11月17日 - 19日，“第十五届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”在重庆隆重召开。11月18日上午，来自中国人民解放军总医院第五医学中心的王福生院士进行了有关“儿童慢乙肝抗病毒治疗临床研究进展”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

全球有2.96亿慢性HBV感染者，我国有8600万慢性HBV感染者。在我国，每年约有30万人死于HBV感染相关肝病。慢性乙肝是我国患病数量第一位的传染病。

从2005年《慢性乙型肝炎防治指南》首次发布以来，指南在不断地更新，2015版指南中增加了特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，在2022版指南中进一步扩大了抗病毒治疗适应证，新增或更新了抗病毒治疗推荐（如孕妇、儿童、LLV患者）。

PART.1、儿童期感染是我国慢乙肝高流行的主要根源

我国5岁以下儿童HBsAg流行率为0.32%，约32万感染者。每年新增约5-10万名儿童感染者，其中近3万名为新生儿。

WHO关于2030年5岁以下儿童HBsAg流行率的目标是0.1%，而我国约为0.3%，实现儿童HBV防治任务还任重道远。

成人HBV感染者根据血清学、病毒学、生化学和病理学数据分为免疫耐受期、免疫清除期（免疫活动期）、非活动期和再活动期，但儿童HBV感染者的临床分期尚不确定。

HBV慢性感染多起始于围产期或婴幼儿期，围产期慢性化率高达90%，婴幼儿期为25%-50%，而5岁以后为5%-10%。

PART.2、目前儿童乙肝抗病毒治疗适应证不明确、方案不完善

国内外指南/共识提出了对免疫活动期儿童的抗病毒治疗意见，2010年美国专家共识和2013年ESPGHAN指南均建议ALT＞1.5 × ULN或＞60 IU/mL至少6个月，肝组织学中度以上炎症坏死和或纤维化的患儿启动抗病毒治疗，2015年APASL指南建议ALT＞2 × ULN的患儿启动抗病毒治疗，我国2022版《慢性乙型肝炎防治指南》建议活动性CHB或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。ALT升高的HBeAg阳性CHB儿童患者可选用有限疗程的IFNα或PEG IFNα治疗，以实现临床治愈。

PART.3、免疫活动期儿童慢乙肝研究进展

针对免疫活动期（免疫清除期）儿童慢乙肝，早期（1993-2000年）的抗病毒方案主要以IFNα单药为主，探索了不同剂量IFNα治疗对患儿疗效的影响，缺乏对儿童年龄的考虑。

2000-2013年，随着NAs的上市并应用于儿童慢乙肝治疗，出现了NAs单药或联合IFNα治疗的方案（加用、序贯等），部分患儿实现了临床治愈。

2013年后，更多种类的NAs和聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）逐渐获批应用于儿童慢乙肝。真实世界的研究更倾向于根据患儿应答情况，调整治疗方案来获得更好的效果，部分患儿接受PEG IFNα治疗后HBsAg清除率可超过50%。

PART.4、免疫耐受期儿童慢乙肝研究进展

多项研究表明免疫耐受期患儿接受抗病毒治疗的疗效较好，患儿未出现严重不良反应。低龄免疫耐受期患儿接受抗病毒治疗更容易实现临床治愈。

PART.5、慢乙肝儿童的年龄越小，临床治愈率越高

解放军总医院第五医学中心最早开始了儿童乙肝治疗研究，该项目牵头团队所发表的儿童HBV感染文献占国内文章总数的47.4%。1989年在国内最早报道了儿童乙肝的流行病学和临床特点，2000年率先报道了干扰素α治疗儿童慢乙肝的长期安全性，40年来，不断探索儿童HBV感染的病理损伤机制和抗病毒疗效等，发现儿童HBV感染者的年龄越小，治愈率越高。

国家感染病临床研究中心发现，免疫活动期儿童慢乙肝抗病毒治疗的年龄越小，HBsAg清除率越高；1-3岁儿童的HBsAg清除率高达65.8%，3-5岁组为44%，5-7岁组为23.8%。

该中心近期发表的一项研究纳入372例免疫活动期患儿接受抗病毒治疗，有38.98%的患儿实现临床治愈。1-3岁、3-7岁、7-12岁、12-16岁儿童慢乙肝的临床治愈率逐渐下降（62.61% vs. 41.13% vs. 25.45% vs. 1.64%, p < 0.0001），进一步证实了年龄较小更有利于临床治愈。

PART.6、儿童乙肝治愈的优势因素

• HBV特征

儿童的肝脏体积较小，感染HBV婴儿的肝细胞绝对数量和病毒负荷（HBV DNA、HBeAg、HBsAg和cccDNA）较低。肝脏和血液中HBV类群的复杂性、突变频率和遗传多样性较低。

• 肝细胞增殖和肝脏生长

婴儿和儿童的肝脏生长迅速，尤其是在6岁以内。虽然肝细胞增殖可能有利于HBV DNA片段整合到肝细胞基因组中，但在年龄较小的儿童慢乙肝中，HBV DNA整合和含有病毒片段的克隆肝细胞扩增的绝对水平较低。此外，肝细胞的增殖活跃能促进cccDNA丢失。

• 免疫学特性

儿童时期，免疫系统继续快速发育。6岁以下儿童的外周血淋巴细胞水平明显高于成人，而中性粒细胞计数明显低于成人。幼儿CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞的基线水平明显高于年龄较大的儿童。婴幼儿可产生HBV特异性免疫应答，从而形成HBV特异性记忆T细胞和B细胞。

HBsAg暴露的持续时间与抗HBV免疫应答有关。婴幼儿的HBV特异性T细胞可能较少被耗尽，更容易被激活。此外，肠道微生物群和肝巨噬细胞之间的相互作用与年龄有关，这可能影响HBV感染的治疗疗效。

• 抗病毒治疗

婴儿和儿童的抗病毒治疗是安全且耐受性良好的。慢乙肝患儿早期开始抗病毒治疗，可有效抑制肝脏HBV复制，防止新增殖的肝细胞被HBV感染。

未来仍需要更多的研究深入探索慢乙肝儿童的肝脏免疫图谱组成特点、以及慢乙肝儿童肝脏免疫组成对抗病毒治疗的影响。

展望

免疫活动期儿童慢乙肝抗病毒治疗安全、有效，年龄是患儿临床治愈的优势因素，但抗病毒治疗方案有待优化；

免疫耐受期患儿也可抗病毒治疗，仍需多中心、大样本、前瞻性队列验证；

婴儿乙肝治疗临床治愈率很高，仍需进一步探索治疗方案和相关机制。

本文图片引自王福生教授幻灯（大会现场拍摄）

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