编者按
既往已有大量研究证实在现行ALT正常值上限（ULN）阈值（40 IU/L）标准下，患者疾病进展的风险仍然较高（相关链接一、二、三）。也有越来越多的研究显示，尽早降低ALT ULN阈值，实施扩大抗病毒治疗策略，可以减少HBV相关并发症和死亡，有利于实现HBV相关死亡率减少65%的全球目标（相关链接一、二）。
此前，首都医科大学附属北京友谊医院的孔媛媛教授团队已报道，降低ALT ULN阈值，在2022版《慢性乙型肝炎防治指南》标准下灰区患者比例将减少，免疫活动期患者比例增加，有利于扩大抗病毒治疗人群（相关链接）。近期，该团队的另一项荟萃分析也表明，当ALT ULN为40 IU/L时，ALT正常的初治慢乙肝患者存在中重度坏死性肝组织炎症和显著肝纤维化的比例均超过30%，当ALT ULN为20 IU/L时，该比例分别降至3%和21%。亚组分析显示，在入组患者平均年龄> 35岁或> 40岁的研究中，或在前瞻性研究中，显著肝纤维化的患者比例明显更高。
研究方法
本研究检索了PubMed和Embase从创建到2023年5月15日的文献。包括合并HBV、ALT和坏死性炎症的主题词或关键词，目的是为了分析不同ALT ULN阈值对初治慢乙肝患者显著组织学改变（中度至重度坏死炎症、显著纤维化和肝硬化）比例的影响，并探讨了与显著组织学改变相关的其他因素。
纳入标准
成年慢乙肝患者；
无口服抗病毒药物或干扰素治疗史，为初治患者；
ALT正常（< 40 IU/L）；
有肝活检或组织学记录；
在AASLD、APASL或EASL上发表的完整出版物或会议摘要。
排除标准
样本量< 30例；
患者合并感染（HCV、HDV或HIV）；
患者为慢性肝病者，如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、自身免疫性或药物性肝炎、HCC或肝移植；
患者明显摄入酒精；
患者无用于计算显著组织学改变比例的数据；
评论、信件、社论、评论、案例报告，或者非英语文献。
不同标准定义下的ALT ULN阈值：
男女均为40 IU/L；
男性35 IU/L，女性25 IU/L；
男性30 IU/L，女性19 IU/L；
男女均为20 IU/L。
采用Scheuer评分系统作为参考，并与其他病理评分系统相结合共同评价肝组织炎症程度。在Scheuer评分系统中，中度至重度坏死性炎症为G≥2，显著纤维化为S≥2。也可采用Ishak或Knodell评分系统≥ 5或METAVIR评分系统来评估，中度至重度坏死性炎症定义为评分≥ 2分，显著纤维化定义为评分> 2。Scheuer或METAVIR纤维化评分系统评分为4分（G4或F4），以及Ishak纤维化评分系统评分为5-6分（F5-6）提示肝硬化。
纳入研究的特征
最终纳入23篇研究（6项前瞻性研究, 17项回顾性研究），4010例患者。这23项研究主要来自亚洲，其中15项来自中国，患者平均年龄范围为26.8 - 45.2岁，男性占64%。这些研究采用不同肝脏病理评分系统，其中10项使用Scheuer，6项使用METAVIR，5项使用Ishak。17项高质量研究（≥7分），6项中等质量研究（4-6分），没有低质量（≤ 3分）的研究。
纳入研究的特征
研究结果
1. ALT ULN降至20 IU/L时，中度至重度坏死性肝组织炎症和显著肝纤维化比例均明显降低
在ALT ULN为男/女40 IU/L的研究中，中度至重度坏死性炎症、显著肝纤维化和肝硬化的合并比例分别为33%（95% CI: 26% - 42%, n = 3429, I2 = 96%），32%（95% CI: 27% - 38%, n = 3898, I2 = 93%），3%（95% CI: 1% - 5%, n = 2613，I2 = 84%）。
ALT ULN为40 IU/L时初治慢乙肝患者出现中度至重度坏死性炎症的比例森林图
ALT ULN为40 IU/L时初治慢乙肝患者出现肝硬化的比例森林图
其中1项研究采用的ALT ULN为男性35 IU/L，女性25 IU/L，这项研究中显著肝纤维化和肝硬化的患者比例分别为30%和3%。
有3项研究的ALT ULN为男性30 IU/L、女性19 IU/L，这些研究的显著肝纤维化合并比例为30%（95% CI: 25% - 34%; n = 432, I2 = 0%）。其中2项研究也报告了中度至重度坏死性炎症，合并比例为12%（95% CI: 1% - 31%; n = 109, I2 = 82%）。
ALT ULN为男性30 IU/L、女性19 IU/L时，患者发生中度至重度坏死性炎症和显著肝纤维的比例森林图
有3项研究的ALT ULN为男/女20 IU/L，患者的中度至重度坏死性炎症和显著肝纤维化比例为3%（95% CI: 0% - 52%; n = 194, I2 = 0%）和21%（95% CI: 11% - 37%; n = 361, I2 = 90%）。
ALT ULN为男/女20 IU/L时，患者发生中度至重度坏死性炎症和显著肝纤维的比例森林图
2. 患者年龄> 35岁和> 40岁时，显著肝纤维化比例显著更高
21项研究报告了患者的平均年龄。与患者平均年龄≤ 35岁和≤ 40岁的研究相比，在患者平均年龄> 35岁和> 40岁的研究中，显著肝纤维化的比例显著更高（> 35 vs. ≤ 35: 37% vs. 25%, p = 0.01; > 40 vs. ≤ 40: 44% vs. 27%, p < 0.001）。中重度坏死性炎症和肝硬化的患者比例相似。
根据患者的平均年龄进行分层，分析年龄对显著肝组织学改变的影响
荟萃回归分析证实，研究中患者的平均年龄与较高的显著肝纤维化（β = 0.014, p = 0.005; 21项研究）及肝硬化（β = 0.011, p = 0.01; 14项研究）比例显著相关。
根据平均年龄对显著纤维化和肝硬化患者比例进行荟萃回归分析
3. 患者年龄> 35岁和> 40岁时，显著肝纤维化比例显著更高
与回顾性研究相比，前瞻性研究中患者发生中重度坏死性炎症（43% vs. 28%, p = 0.03）和显著肝纤维化（40% vs. 29%, p = 0.04）的比例显著更高。
HBeAg阴性患者中重度坏死性炎症、显著肝纤维化和肝硬化的比例分别为32%、32%和2%，HBeAg阳性患者分别为28%、24%和1%。
HBV DNA > 6 log10 IU/mL的患者中重度坏死性炎症、显著肝纤维化和肝硬化的比例分别为32%、30%和2%，而HBV DNA ≤ 6 log10 IU/mL的患者分别为26%、32%和2%。
亚组分析各因素对中重度坏死性炎症及显著肝纤维化的影响
肝霖君有话说
该系统评价和荟萃分析发现，当ALT UNL为40 IU/L时，超过30%的初治慢乙肝患者存在中重度坏死性炎症或显著肝纤维化。ALT ULN降至20 IU/L，显著肝纤维化的比例降低为21%，中重度坏死性炎症降低至3%。提示降低ALT ULN阈值可以使更多患者有机会尽早接受抗病毒治疗，阻止疾病进展，改善远期结局。
亚组分析显示，在患者平均年龄为> 35岁或> 40岁的研究中，显著肝纤维化的比例更高，提示年龄是启动抗病毒治疗的重要因素。2022版《慢性乙型肝炎防治指南》已指出，年龄较大与慢乙肝患者疾病进展风险显著升高有关，>30岁人群的肝脏相关疾病和死亡风险明显升高，因此年龄> 30岁的HBV DNA阳性患者即建议接受抗病毒治疗。
本研究还证实前瞻性研究中患者存在显著肝组织学改变的比例高于回顾性研究。这可能是由于回顾性研究存在选择偏倚，可能会遗漏进展至需要抗病毒治疗的患者或已经死于肝纤维化或相关危险因素的患者，因此，合理的方法学研究是产生可靠研究结果和高质量临床证据的关键。
参考文献：
Li S, Shi L, Xu X, et al. Systematic review and meta-analysis: Significant histological changes among treatment-naïve chronic hepatitis B patients with normal alanine aminotransferase levels by different criteria[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2023, 58(7): 648-658.
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