编者按：第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）将于当地时间2023年11月10日- 14日在美国波士顿召开。会议期间将披露多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

GSK3228836（GSK836，Bepirovirsen）是由GSK Biologicals和Ionis Pharmaceuticals共同研发的一款反义寡核苷酸药物，目前处于临床III期阶段。2022年11月曾在新英格兰医学杂志（NEJM）上发表了IIb期研究B-Clear的结果，显示每周300 mg GSK836治疗24周可使26%的NA经治和26%的初治慢乙肝患者获得HBsAg清除及HBV DNA阴转，但随访24周后这一比例分别降至9%和10%，两类人群的复发率均高达60%以上，持久性欠佳（相关链接）。

本次AASLD2023大会摘要中公布了GSK836序贯聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗（B-Together研究）的最新数据，结果显示核苷经治患者采用GSK836治疗24周或12周后序贯PegIFNα治疗24周实现HBsAg清除且HBV DNA阴转的比例分别为22%和17%，停药24周后这一比例分别为9%和15%。

研究方法

B-Together是一项多中心、随机、开放标签的2b期研究，纳入NA经治且HBsAg > 100 IU/mL、HBV DNA < 90 IU/mL、ALT ≤ 2 x ULN、对PegIFNα治疗无禁忌症的慢乙肝患者。所有患者按1 : 1随机分配至队列1和队列2，治疗方案如下：

队列1：GSK836 x 24W，序贯PegIFNα x 24W，停药随访24W；

队列2：GSK836 x 12W ，序贯PegIFNα x 24W，停药随访36W。

GSK836 300 mg，每周1次（第4天和第11天使用负荷剂量）；PegIFNα 180 mcg，每周1次。所有患者在整个研究期间维持NA治疗。

主要疗效指标为治疗结束24周后，在无需额外抗病毒治疗的情况下，达到HBsAg和HBV DNA < LLOQ的患者比例。通过监测AEs评估安全性。

研究结果

该研究纳入了108例患者（n，队列1 = 55，队列2 = 53）。两队列的基线特征和B-Clear研究相似。

队列1的5例患者（9%）和队列2的8例患者（15%）达到了主要疗效指标，所有应答者的基线HBsAg ≤ 3000 IU/mL。对GSK836应答的患者能从后续PegIFNα治疗中获益，以防止治疗结束后复发。

复发率（B-Together vs B-Clear）：

  队列1：58% vs. 63%  队列2：0% vs. 75%

不同时间点实现HBsAg和HBV DNA < LLOQ的患者比例

队列1和队列2分别有95%和98%的患者经历过AEs，两者比例相似。共8例（7%）患者报道了SAEs，其中GSK836治疗期间5例（5%），PegIFNα治疗期间0例，随访期间3例（3%）。GSK836未对后续PegIFNα治疗的安全性产生不利影响。

研究结论

与GSK836单药治疗（B-Clear）相比，GSK836序贯PegIFNα治疗改善了治疗结束后的应答，这可能由PegIFNα预防GSK836应答者复发所驱动。整个研究期间安全性良好。

肝霖君有话说

在研乙肝新药包括siRNA、反义RNA等在降低HBsAg方面均显示出强大优势，但也存在一个共同的挑战，即停药后HBsAg水平的反弹，GSK836也是如此。如何在降低HBsAg的同时保持停药后的持久性是急需解决和探索的问题。联合靶向宿主免疫调节的药物，如PegIFNα、治疗性疫苗等可有效激活体内免疫，诱导HBsAb的产生以维持HBsAg清除（相关链接）。本研究中GSK836序贯PegIFNα治疗可显著降低GSK836治疗的复发率，这可能与PegIFNα有效激活体内免疫，促进HBsAb的产生，维持免疫应答的持久性有关；有意思的是，相比GSK836治疗24周后序贯PegIFNα治疗的队列1，更早序贯PegIFNα治疗的队列2的复发率有极明显的降低，这可能表明序贯PegIFNα的时间越早，越快激活患者的免疫应答可能获得更好的持久应答。另外，本研究中未设计联合PegIFNα治疗的队列，是否联合治疗有更好的疗效和持久性不得而知。在EASL2023大会摘要中公布了VIR-2218 + PegIFNα的治疗效果，其中治疗结束时anti-HBs水平> 500 mIU/mL的患者100%维持HBsAg清除（相关链接）。我们将持续跟进GSK836的后续研究及所有乙肝新药研究进展。

参考文献：  

Buti M, Heo J, Tanaka Y, et al. Pegylated interferon reduces relapses following Bepirovirsen treatment in participants with chronic hepatitis B virus infection on nucleos(t)ide analogues: end of study results from the phase 2b B-Together study. AASLD2023, Abstract (49).

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