常敏 首都医科大学附属北京地坛医院

指导专家：李明慧 教授

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2023慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出部分优秀的临床治愈病例，我们后期将陆续与大家分享这些临床治愈的成功案例。

目前慢乙肝治疗的理想目标是实现临床治愈，临床治愈又称功能性治愈，即停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA低于检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在cccDNA。实际临床工作中发现，达到HBV DNA、HBeAg和HBsAg三个指标均转阴预示了更好的远期获益。往期有病例显示获得HBsAg清除后停药但HBeAg仍阳性可能会导致HBsAg复阳（相关链接），因此HBsAg清除和HBeAg清除均需要积极追求，以获得最佳的远期获益。本期将分享一例有肝癌家族史的HBeAg阳性初治慢乙肝患者经聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）间歇治疗策略先获得HBsAg清除，再获得HBeAg血清学转换的病例。

病历简介 

患者姓名：付XX

性别：女

年龄：29岁

主诉：自幼发现HBsAg阳性，肝功能异常1月余

家族史：有乙肝家族史

既往史：既往体健，否认其他疾病病史及药物过敏史等

个人史：否认吸烟、酗酒史

家族史：其母为乙型肝炎肝硬化，乙肝病毒相关性肾炎；其姥姥和舅舅分别死于肝硬化、肝癌；否认自身免疫疾病和精神疾病家族史。

现病史：患者自幼发现HBsAg阳性，无特殊不适，间断化验肝功能正常，未予以抗病毒治疗。2019年3月体检发现肝功能异常（ALT 135 U/L、AST 92 U/L、TBil 9.8 μmol/L），无乏力、纳差、恶心、腹胀、尿黄等不适，一直未诊治。2019年4月就诊我院门诊。

治疗前检查结果： 

病毒学：HBV DNA: 1.45 × 107 IU/mL;

血清学：

HBsAg：2005.85 IU/mL;HBeAg: 1687.26 S/CO;HBeAb: 50.07 S/CO;

生化学：ALT: 120 U/L; AST: 86 U/L；

TBil: 7.6 μmol/L；

腹部B超: 肝实质回声偏粗

肝脏硬度值：4.7 kPa；CAP值: 183 dB/m；

诊断：HBeAg阳性慢性乙型肝炎；

开始治疗时间: 2019年4月

治疗方案

注：PEG IFNα 聚乙二醇干扰素α；ETV 恩替卡韦

治疗过

15周，HBV DNA、HBsAg、HBeAg大幅下降

HBV DNA < 1.0 × 102 IU/mL;

HBsAg: 598.68 IU/mL; 

HBeAg: 91.24 S/CO; HBeAb: 4.38 S/CO; 

ALT: 56.6 U/L;

46周，HBV DNA低于检测下限，HBsAg、HBeAg持续下降

HBV DNA < 20 IU/mL; HBsAg: 50.08 IU/mL; HBsAb: 0.63 mIU/mL;HBeAg: 8.72 S/CO; HBeAb: 1.86 S/CO;ALT: 41 U/L; 

62周，HBsAg下降至极低水平，接近清除

HBV DNA < 20 IU/mL; 

HBsAg: 0.73 IU/mL; 

HBsAb: 0.46 mIU/mL;

HBeAg: 5.39 S/CO; HBeAb: 1.5 S/CO;

ALT: 69 U/L; 

73周，HBsAg清除，HBeAg仍然阳性

HBsAg: 0.04 IU/mL; 

HBsAb: 8.96 mIU/mL;

HBeAg: 4.1 S/CO; HBeAb: 1.61 S/CO;

ALT: 32.8 U/L;

78周，维持HBsAg清除，HBsAb转阳，获得HBsAg血清学转换，HBeAg仍然阳性

HBsAg: 0.01 IU/mL; 

HBsAb: 25.58 mIU/mL;

HBeAg: 3.76 S/CO; HBeAb: 1.57 S/CO;

101周，HBsAb水平上升至1000 mIU/mL以上，HBeAg仍然阳性，且下降停滞，暂停PEG IFNα治疗，采用ETV单药治疗15周

HBsAg: 0.02 IU/mL; 

HBsAb > 1000 mIU/mL;

HBeAg: 3.07 S/CO; HBeAb: 1.64 S/CO;

ALT: 30.9 U/L;

117周，HBeAg仍维持阳性低水平，开始PEG IFNα+ ETV联合治疗

HBsAg: 0 IU/mL; HBsAb > 1000 mIU/mL;

HBeAg: 3.18 S/CO; HBeAb: 1.63 S/CO;

ALT: 16.9 U/L; 

130周，获得HBeAg清除和血清学转换，维持HBsAg血清学转换

HBsAg: 0.02 IU/mL; 

HBsAb > 1000 mIU/mL;

HBeAg: 0.66 S/CO; HBeAb: 0.24 S/CO;

ALT: 36.5 U/L; 

PEG IFNα + ETV巩固治疗至146周，维持HBsAg和HBeAg血清学转换，HBV DNA阴性，停药随访

HBsAg: 0 IU/mL; HBsAb > 1000 mIU/mL;

HBeAg: 0.34 S/CO; HBeAb: 0.03 S/CO;

ALT: 32.5 U/L;

随访至237周，维持HBsAg血清学转换（HBsAb高水平）和HBeAg血清学转换，HBV DNA阴性

HBsAg: 0.02 IU/mL; 

HBsAb > 1000 mIU/mL;

HBeAg: 0.3 S/CO; HBeAb: 0.01 S/CO;

ALT: 13 U/L;

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

病例总结

该病例是有乙肝和肝癌家族史的HBeAg阳性初治慢乙肝患者，HBV DNA高载量（1.45 × 107 IU/mL），初始采用PEG IFNα单药治疗，短短15周HBV DNA（< 1.0 × 102 IU/mL）、HBsAg、HBeAg大幅下降；46周高敏HBV DNA检测低于检测下限；73周获得HBsAg清除，但HBeAg仍然阳性；78周进一步获得HBsAg血清学转换，HBeAg仍然维持阳性低水平；101周，HBsAb水平上升至1000 mIU/mL以上，因HBeAg下降停滞，考虑到干扰素长期治疗会出现免疫细胞耗竭，为恢复干扰素治疗的敏感性，故采取PEG IFNα间歇治疗策略。102周暂停PEG IFNα治疗，换用ETV治疗15周，HBeAg阳性低值未变化，于是117周重启PEG IFNα联合ETV治疗；130周实现HBeAg血清学转换；继续巩固治疗至146周，维持HBsAg和HBeAg血清学转换，HBV DNA阴性，停药随访；随访至237周仍维持临床治愈，HBsAb高水平和HBeAg血清学转换，获得理想治疗结局，有效降低患者复发以及发生肝硬化、肝癌的风险。

总结几点：

1、即使获得HBsAg、HBV DNA转阴，若HBeAg仍然阳性，则仍然未能到达更安全的停药终点。

2、在PEG IFNα治疗过程中，如果出现某些病毒学指标不能持续下降，可采取间歇治疗策略，间歇期间采取核苷类药物维持疗效，待PEG IFNα敏感性恢复之后再重启PEG IFNα治疗。

3、追求临床治愈的有效法宝是“联合—间歇—延长”治疗，真正的临床治愈必须是HBV DNA、HBeAg和HBsAg三个层面均阴性，一个都不能少。

医生简介

常敏首都医科大学附属北京地坛医院

首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科副主任医师 主诊医师

北京协和医学院临床医学 博士

中国医促会分子诊断学分会 委员

专家简介

专家简介

  李明慧 教授首都医科大学附属北京地坛医院

主任医师，教授，博士研究生导师，国家传染病医学中心首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科负责人及副主任、肝病教研室秘书，北京大学医学硕士，首都医科大学医学博士

中国女医师学会公卫专委会副主任委员，中华医学会肝病学分会肝病基础医学与实验诊断协作组委员，中国毒理学会临床毒理专业委员会常委，分子诊断学分会常务委员，中华医学会北京肝病学分会委员，中国预防医学会生物安全分会委员，中华医学会北京肝病分会乙肝学组委员，中华医学会北京肝病学分会青年委员，北京药理学会临床药理专业委员会委员，中国医促会理事，亚太肝病联盟常务理事

教育部学位中心评审专家，北京自然科学基金评审专家，首都卫生发展科研专项评审专家，北京市科委基金评审专家，多家核心期刊和SCI杂志的编委

研究方向：病毒性肝炎发病机制、预防和临床治疗

以第一作者或通讯作者发表SCI论文60余篇，核心期刊论文90余篇

主持国家重点研发项目、十一五、十三五重大专项子课题、市科委重大专项、首发行业专项、消化协同中心等十余项科研项目，所带领团队的“慢性乙型肝炎预防、诊疗创新技术的建立及推广应用” 荣获2021年度北京市科学技术进步奖二等奖、首都医科大学科学技术进步奖二等奖

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