【期刊导读】合并脂肪肝的慢乙肝患者肝癌发生风险降低？

编者按

慢性乙型肝炎（CHB）和代谢异常相关脂肪性肝病（MAFLD）是导致肝细胞癌（HCC）的主要原因。在HBV流行地区，肝脂肪变性与HBV感染并存的现象较为常见。目前，肝脂肪变性对慢性HBV感染的影响存在争议。有研究报道肝脂肪变性的慢乙肝患者肝组织学炎症和肝纤维化程度较低，并且患者发生肝癌的风险越低（相关链接）；但也有研究表明合并脂肪肝的慢乙肝患者发生远期不良结局的风险更高（相关链接一、二）。

来自国立台湾大学医学院的高嘉宏教授和陈培哲教授团队在Hepatology International联合发表研究成果，探讨了合并MAFLD对慢乙肝患者发生肝癌风险的影响，结果显示：合并MAFLD的慢乙肝患者肝癌发生风险降低，肝脂肪变性与较低的肝癌发生风险独立相关，而代谢功能障碍负担加重会增加慢乙肝患者肝癌的发生风险。

研究方法

本研究于2006年1月至2021年4月，从台湾三级医疗中心国立台湾大学医院（NTUH）的综合医学数据库中回顾性筛选≥ 20岁的慢乙肝患者。所有慢乙肝患者至少有两次不同日期的慢乙肝诊断，并且HBsAg阳性或血清HBV DNA检测得到作为确认。

MAFLD定义为患有肝脂肪变性、并伴随以下三种情况之一：（a）超重 / 肥胖（BMI ≥ 23 kg/m2）；（b）2型糖尿病（DM）或正在接受特定降糖药物治疗；（c）≥ 2种代谢异常。对其进行累积计算，以评估代谢功能障碍的影响。比较MAFLD组和非MAFLD组的累积肝癌发生率及相关因素。CHB患者每3 - 12个月通过腹部超声和/或血清甲胎蛋白（AFP）进行肝癌监测。研究终点是肝癌的发生。

患者特征

纳入10546例未治疗慢乙肝患者，其中21%（2212例）的患者合并MAFLD。相比非MAFLD组，MAFLD组的年龄较大，男性较多，BMI较高，糖尿病和高血压患者较多，肝硬化患者较少。

研究结果

01. 合并MAFLD的慢乙肝患者肝癌发生风险降低

单因素分析显示，年龄≥ 50岁，男性，BMI ≥ 23 kg/m2，糖尿病，高血压，酒精性肝病，HBeAg阳性，AST升高，AFP ≥ 20 ng/mL和FIB-4指数≥ 1.45与肝癌发生相关，MAFLD的存在与肝癌发生呈负相关。

多因素Cox回归分析表明，年龄≥ 50岁 vs < 50岁（aHR 1.80，95% CI 1.16 - 2.80，p = 0.009），男性（aHR 3.19，95% CI 2.13 - 4.79，p < 0.001），BMI ≥ 23 vs < 23 kg/m2（aHR 1.53，95% CI 1.07 - 2.18，p = 0.019），HBeAg阳性（aHR 2.71，95% CI 1.75 - 4.18，p < 0.001），FIB-4指数≥ 1.45 vs < 1.45（aHR 3.52，95% CI 2.33 - 5.34，p < 0.001），AFP ≥ 20 vs < 20 ng/mL（aHR 2.60，95% CI 1.51 - 4.45，p < 0.001）与肝癌发生相关，MAFLD的存在降低了肝癌的发生风险（aHR 0.42，95% CI 0.25 - 0.68，p < 0.001）。

表1：肝癌发生的影响因素

校正各项参数后，无论年龄、性别、是否患有糖尿病、ALT水平和HBV病毒载量如何，MAFLD始终与较低的肝癌发生风险相关。在BMI ≥ 23 kg/m2、HBeAg阴性、无肝硬化、FIB-4 < 1.45以及FIB-4在1.45 - 3.25之间的患者中，合并MAFLD降低了患者的肝癌发生风险。

表2：多因素Cox回归模型对慢乙肝患者MAFLD与肝癌发生的关系进行亚组分析

02. 肝脂肪变性与较低的肝癌发生风险独立相关，代谢功能障碍负担加重会增加肝癌风险

肝脂肪变性和代谢功能障碍是MAFLD的两个关键组成部分。MAFLD组中分别有1225、736、251例患者存在1、2、3类代谢功能障碍，非MAFLD组中分别有5730、2028、425、151例患者存在0、1、2、3类代谢功能障碍。肝脂肪变性对肝癌发生存在独立的保护作用（aHR 0.45，95% CI 0.30 - 0.67，p < 0.001），而代谢功能障碍负担加重会增加肝癌的发生风险（aHR 1.40 / 功能障碍数增加，95% CI 1.19 - 1.66，p < 0.001）。在代谢风险因素中，糖尿病对肝癌发生风险的影响最为显著（aHR 1.57，95% CI 1.02 - 2.39，p = 0.039）。

经MAFLD分层后，非MAFLD组的代谢功能障碍与肝癌风险的剂量依赖相关性仍然显著（aHR 1.33 / 功能障碍数增加，95% CI 1.11 - 1.60，p = 0.002），而对于MAFLD患者略微相关（aHR 1.71 / 功能障碍数增加，95% CI 0.99 - 2.97，p = 0.055）。

表3：代谢功能障碍和肝脂肪变性对肝癌发生风险的影响

03. 在抗HBV治疗的患者中，MAFLD仍是肝癌发生风险较低的独立预测因素

纳入排除标准中接受抗HBV治疗的5065例患者，最终对4029例患者进行分析，结果发现，合并MAFLD的患者肝癌发生风险显著降低（HR 0.45，95% CI 0.27 - 0.75，P = 0.002）。进一步敏感性分析发现，MAFLD是肝癌发生风险较低的独立预测因素（aHR 0.34，95% CI 0.20 - 0.58，P < 0.001）。

表4：敏感性分析接受抗HBV治疗患者的肝癌发生风险

肝霖君有话说

脂肪肝和慢乙肝常在患者中共存，有研究发现超30%的慢乙肝患者合并脂肪肝。在本研究中，合并MAFLD的慢乙肝患者肝癌发生风险更低，肝脂肪变性是降低肝癌发生的有利因素。近年来，相关研究正在逐步探索，有研究表明合并脂肪肝的慢乙肝患者发生肝硬化、肝癌的风险显著更低（相关链接一、二）；也有研究表明合并MAFLD的慢性病毒性肝炎患者与较高的肝癌风险和死亡率相关（相关链接）。此外，这类患者的抗病毒疗效也还没有共识，有研究表明合并脂肪肝的慢乙肝患者抗病毒疗效更佳（相关链接一、二），也有研究表明伴和不伴脂肪肝的慢乙肝患者抗病毒疗效相似（相关链接）。未来需要更多的研究来深入探索，包括脂肪肝的不同类型是否会导致远期结局的不一致，以及不同抗病毒治疗策略对这类患者治疗结局的不同影响。对慢性HBV感染中肝脂肪变性相关作用机制的探究，可以为这类人群的治疗提供更好的证据支撑。

参考文献：

Huang SC, Su TH, Tseng TC, et al. Distinct effects of hepatic steatosis and metabolic dysfunction on the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B [J]. Hepatol Int, 2023, 10.1007/s12072-023-10545-6.

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