编者按
慢乙肝患者接受基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的过程中常出现ALT急性升高，在核苷（酸）类似物（NAs）治疗中较为少见。已有多项研究表明PEG IFNα治疗过程中ALT急性升高与更好的治疗应答有关（相关链接一、二、三）。
曾在第72届美国肝病研究学会年会（AASLD 2021）摘要上发表的一项关于慢乙肝患者接受抗病毒治疗期间ALT急性升高与治疗应答的相关研究（相关链接）已于近期在American Journal of Gastroenterology发布完整结果。研究表明：接受基于PEG IFNα治疗的患者ALT急性升高的比例显著高于TDF单药治疗的患者，且ALT急性升高大多发生在治疗早期；治疗过程中ALT急性升高的患者HBsAg下降> 1 log10 IU/mL及降低至< 100 IU/mL的比例更高、时间更短。
研究方法
在一项随机对照试验中，纳入201例免疫活动期慢乙肝患者，其中103例HBeAg阳性，98例HBeAg阴性，接受PEG IFNα 24周联合TDF 192周治疗或TDF单药治疗192周。在基线及治疗期间每12周检测一次HBsAg，直到治疗结束。在基线、第4周、第8周、第12周，及后续每12周检测一次ALT，直到治疗结束。
ALT急性升高定义为ALT ≥ 2倍基线值，并按ALT峰值分为轻度（>正常值上限[ULN] 1 - 5倍）、中度（> 5 - 10 × ULN）或重度（> 10 × ULN）。
HBsAg最大下降幅度分为：与基线相比下降< 0.5、0.5 - 1或> 1 log10 IU/mL。
根据治疗方式、性别、基因型、年龄、基线时HBsAg水平和有无ALT急性升高，分析每100人/年（PY）的病毒学结果：
（1）HBsAg下降> 1 log10 IU/mL（n = 200）；
（2）基线HBsAg ≥ 100 IU/mL且治疗后HBsAg水平降至< 100 IU/mL（n = 198）。
患者特征
23%（46名，其中32名接受TDF + PEG IFNα联合治疗，14名接受TDF单药治疗）的患者在抗病毒治疗期间出现ALT急性升高，其中HBeAg阳性患者的比例比HBeAg阴性患者的比例更高（31% vs. 14%，p = 0.005）。ALT急性升高与种族、年龄、有无肝硬化、HBV基因型或肝活检显示的肝脏疾病严重程度没有显著相关性。
其中34名患者ALT水平中度或重度升高，这部分患者的基线HBV DNA和HBsAg水平均显著高于ALT未升高的患者（p 均= 0.007）。12名患者出现ALT轻度升高，这部分患者的基线HBV DNA和HBsAg水平均显著低于ALT未升高的患者（p 均< 0.01）。
患者基线特征（截取部分数据）
研究结果
01. 接受基于PEG IFNα治疗的患者发生ALT急性升高的比例显著高于TDF单药治疗的患者
接受TDF + PEG IFNα联合治疗的患者ALT急性升高的比例显著高于接受TDF单药治疗的患者（32% vs. 14%；p = 0.002)。
在两个治疗组中，ALT急性升高大多发生在治疗早期，分别有91%（TDF + PEG IFNα联合治疗）和79%（TDF单药治疗）的ALT急性升高发生在治疗的前12周。
不同治疗策略的患者发生ALT急性升高的时间
02. ALT急性升高的患者HBsAg下降> 1 log10 IU/mL及降至< 100 IU/mL的比例更高
与未发生ALT急性升高的患者相比，ALT中度或重度升高的患者更有可能实现HBsAg下降> 1 log10 IU/mL（p = 0.001），特别是接受联合治疗的患者（图a和b）。
HBeAg阳性患者中HBsAg下降> 1 log10 IU/mL的比例显著高于HBeAg阴性患者（47% vs. 21%，p < 0.0001，图c和d）。
根据治疗方式和HBeAg状态评估ALT轻度升高与HBsAg下降幅度的相关性受到患者人数较少的限制，但治疗期间未ALT急性升高组和轻度升高组的中位HBsAg最大下降幅度相同，且不同于中度和重度升高组。
不同程度的ALT急性升高患者中，HBsAg的下降情况a. TDF + PEG IFNα联合治疗组；b. TDF单药治疗组；c. 基线HBeAg阳性患者；d. 基线HBeAg阴性患者
与未发生ALT急性升高的患者相比，ALT急性升高的患者HBsAg降低至< 100 IU/mL的累积发生率更高（p = 0.001），两组从第24周开始出现差异，随着治疗时间的延长，差异更加显著。
单因素分析结果表明，与未发生ALT急性升高的患者相比，ALT急性升高的患者HBsAg降低至< 100 IU/mL的比例更高（3.8/100 PYRs vs. 11.7/100 PYRs，p = 0.001）。
KM生存曲线分析患者HBsAg水平下降至< 100 IU/mL所需的时间
03. ALT急性升高的患者达到HBsAg下降> 1 log10 IU/mL和HBsAg < 100 IU/mL的时间显著更短
加速失效时间模型1分析结果表明，与未发生ALT急性升高的患者相比，ALT急性升高的患者获得HBsAg下降> 1 log10 IU/mL（p = 0.04）和HBsAg < 100 IU/mL（p = 0.01）的时间显著更短。
模型2表明，与未发生ALT急性升高的患者相比，ALT重度升高的患者获得HBsAg下降> 1 log10 IU/mL（p = 0.002）和HBsAg< 100 IU/mL（p = 0.01）的时间显著缩短。
不同HBsAg结局的多变量加速失效时间（AFT）
模型分析结果
不同HBsAg结局的多变量加速失效时间（AFT）模型分析结果
肝霖君有话说
前期已有多项研究表明，在PEG IFNα治疗期间ALT急性升高较为常见，且能反映患者免疫应答的激活，与更好的治疗结局相关。该研究也再次证实在PEG IFNα治疗期间发生ALT急性升高有利于HBsAg下降更快、幅度更大。此外，NAs治疗中ALT升高并不常见，可能也有助于治疗应答。但前期研究表明，对于NAs治疗后ALT已经复常的患者如果发生ALT升高，则会显著增加肝癌发生风险（相关链接）。因此在不同的抗病毒药物治疗过程中应密切监测ALT状态，以及时预测治疗疗效或疾病进展。
参考文献：
Perrillo R, Lok AS, Leonard K, et al. Association of Alanine Aminotransferase Flares to Hepatitis B Surface Decline During Tenofovir Alone or With Pegylated Interferon Alfa[J]. Am J Gastroenterol, 2023.
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