【期刊导读】核苷停药患者肝炎急性发作率超30%，再治疗率近50%：停药需谨慎

编者按

目前对于核苷治疗患者停药的需求仍然强烈，但随着指南对核苷停药标准的提高，目前尚未达成完全共识，多项研究表明核苷停药后患者的临床复发率及再治疗率高，HBsAg清除率低（相关链接一、二、三、四）。大多数患者仍需要长期坚持用药，以降低疾病的高复发风险。

近期，台湾的一项大队列研究表明：核苷停药的慢乙肝患者4年累积肝炎急性发作率超30%，再治疗率近50%。即使“符合APASL停药标准”的患者，严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率仍然较高，提示核苷治疗患者需谨慎停药。

研究方法

这是一项基于人群的队列研究，数据来源于台湾全民健康保险实验室数据库（NHILD），自2003年10月1日至2020年1月1日，共有218,388例慢乙肝（CHB）患者接受筛查，其中10,192例符合条件的患者入组。纳入标准为年龄 ≥ 18岁，诊断为慢乙肝，接受恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）治疗至少1年并停止治疗。

符合核苷（NUC）停药的患者均无肝硬化或门静脉高压症。核苷停药标准依据APASL 2021年停药指南定义如下：若治疗前HBeAg阳性，要求达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不到 ≥ 12个月；若治疗前HBeAg阴性，要求间隔6个月内3次HBV DNA检测不到且治疗时间 ≥ 2年，HBsAg清除患者需要巩固治疗12个月。所有“符合APASL停药标准”的患者在治疗结束时HBeAg阴性且HBV DNA检测不到。

主要结局是伴肝功能失代偿的严重肝炎发作，定义为血清 ALT升高至5 ULN以上（即ALT > 200 U/L，ULN为 40 U/L），并伴有3个月内高胆红素血症 > 2 mg/dL和凝血酶原时间> 15 秒。次要结局是肝炎发作后6个月内发生死亡或肝移植。NUC停药后的HBsAg清除也作为次要结局。

基线特征

基线为NUC停药时，患者以男性为主，中位年龄为50.9岁。有1092例（10.7%）患者临床诊断为代偿期肝硬化，465例（4.6%）患者有肝衰竭既往史。大多数患者接受了3年的NUC治疗，治疗前67.8%的患者为HBeAg阴性。治疗结束时，70.9%的患者HBV DNA检测不到，中位血清ALT为24（IQR，17，36）U/L。

基线特征

研究结果

一、核苷停药的慢乙肝患者4年累积再治疗率接近50%，4年累积肝炎急性发作率超30%，HBsAg清除率仅为1.9%
中位随访2.2（IQR，1.1，3.0）年，共有3360例患者再接受治疗，4年累积再治疗率为48.7%（95% CI，46.6% - 50.9%）。此外，无论血清胆红素或凝血酶原时间如何，2254例患者出现肝炎急性发作（ALT > 200 U/L），4年累积肝炎急性发作率为30.7%（95% CI，29.4% - 32.0%）。113例患者在停药后出现HBsAg清除，4年累积HBsAg清除率为1.9%（95% CI，1.5% - 2.4%）。

二、核苷停药患者在第1年发生伴肝功能失代偿的严重肝炎发作、死亡及肝移植的风险最高

132例患者出现伴肝功能失代偿的严重肝炎发作。1年和4年的累积发生率分别为1.0%（95% CI，0.8% - 1.2%）和1.8%（95% CI，1.5% - 2.2%）。第1年的年发病率明显较高。在严重肝炎发作后，38例患者出现死亡，13例患者接受了肝移植。1年和4年的累积死亡率和肝移植发生率分别为0.39%（95% CI，0.28% - 0.54%）和0.69%（95% CI，0.50% - 0.92%）。死亡/肝移植的年发病率在第1年同样显著最高。

（A）累积伴肝功能失代偿的严重肝炎发作率（B）累积死亡率/肝移植发生率

三、即使“符合APASL停药标准”的患者，严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率仍然较高

在8863例无肝硬化或门静脉高压的患者中， 4年严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率分别为1.3%（95% CI，1.0% - 1.7%）和0.40%（95% CI，0.25% - 0.62%）。其中1274例“符合APASL停药标准”的患者在巩固治疗后（中位持续时间1.23年，IQR，0.66 - 2.0年）获得HBeAg阴性和HBV DNA检测不到。在“符合APASL停药标准”的亚组中，10例患者在停药后出现伴肝功能失代偿的严重肝炎发作，3例患者随后死亡或接受肝移植，4年严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率分别为1.1%（95% CI，0.6% - 2.0%）和 0.31%（95% CI，0.09% - 0.87%）。严重不良事件的发生率在“符合APASL停药标准”的亚组和其他无肝硬化或门静脉高压的研究人群之间无显著性差异。22例“符合APASL停药标准”的患者4年累积HBsAg清除率为4.1%（95% CI，1.7% - 8.3%），显著高于其他不符合条件的患者。

比较“符合APASL停药标准”的亚组和其他无肝硬化

或门静脉高压研究人群的严重不良事件发生率

四、严重肝炎发作及死亡/肝移植的显著危险因素包括年龄较大、肝硬化、门静脉高压和男性

在完全调整的回归模型中，严重肝炎发作的显著危险因素是年龄较大（调整后的亚分布风险比[SHR]，1.21/10年；95％CI，1.03 - 1.42）、男性（SHR，1.58；95% CI，1.04 - 2.38）、肝硬化（SHR，2.74；95% CI，1.82 - 4.12）和门静脉高压（SHR，2.46；95% CI，1.45 - 4.18）。进一步研究发现从50岁起风险开始增加。

在死亡/肝移植模型中，显著危险因素是年龄较大（SHR，1.42/10年；95% CI，1.11 - 1.82）、肝硬化（SHR，5.84；95% CI， 3.21 - 10.62）和门静脉高压（SHR，2.0；95% CI，1.03 - 3.88）。

按照不同危险因素分层的死亡率/肝移植发生率

（A）肝硬化（B）既往肝衰竭病史（C）年龄（D）性别

肝霖君有话说

该研究再次证实核苷停药的慢乙肝患者的复发风险较高，4年累积肝炎急性发作率超30%，再治疗率接近50%，而HBsAg清除率极低。即使“符合APASL停药标准”的患者，伴肝功能失代偿的严重肝炎发作和死亡/肝移植的累积发生率仍然较高。因此，对于核苷停药要慎重，依据目前最新指南的核苷停药建议，最好是获得HBsAg清除后再停药，以降低复发风险（相关链接五、六）。已有研究表明核苷停药患者有40%发生临床复发，给予这些复发患者聚乙二醇干扰素α治疗可使免疫功能恢复，其中27%的患者获得HBsAg清除（相关链接七）。追求HBsAg清除才是减少复发和远期不良结局发生的最佳选择。

参考文献：

Hsu YC, Lin YH, Lee TY, et al. Severe hepatitis B flares with hepatic decompensation after withdrawal of nucleos(t)ide analogues: A population-based cohort study[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2023, 58(4): 463-473.

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