编者按：2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2023）于2023年6月21 - 25日在奥地利维也纳举行。

聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）作为慢乙肝抗病毒治疗的主要药物之一，探索其治疗疗效的预测指标对于进一步提升慢乙肝患者的临床治愈率，更精准的进行治疗管理非常有价值。在最新发布的EASL 2023摘要中，美国研究团队的一篇关于外泌体转录谱的研究表明：慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗4周后外泌体出现广泛的转录变化，肝脏特异性基因的表达显著增加，可能作为一种分析肝脏源性免疫应答的非侵入性方法。

研究方法

临床研究GS-US-174-0149评价了PEG IFNα单药或与TDF联合治疗的疗效。外泌体测序数据来自治疗48周获得HBsAg清除（n = 14）和未清除（n = 26）的患者基线和治疗第4周的样本。RNA-seq数据来自22例慢乙肝患者（13例获得HBsAg清除，9例未清除）基线和治疗48周的全血样本。使用ssGSEA生成生物通路评分。利用voom-limma或混合效应模型确定治疗诱导的转录信号。通过使用GTEx数据库中的wilcoxon排序和检验，比较肝组织与非肝组织的百万计数（CPM）表达谱来确定肝脏特异性基因。

研究结果

外泌体转录谱显示PEG IFNα治疗4周后出现广泛的转录变化，包括与IFN信号和T细胞激活相关的免疫信号，与在全血中观察到的变化类似。

肝脏特异性功能——外泌体基因表达情况健康受试者（红色）；慢乙肝患者基线水平（绿色）；慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗4周后（蓝色）

在PEG IFNα治疗后，外泌体测序中观察到肝脏特异性基因的表达增加，这表明外泌体转录谱可能可以帮助了解PEG IFNα诱导的肝细胞和肝脏驻留细胞应答情况。

编码肝脏炎症标记物（ALB）、补体激活（CFHR2、CFHR5）、参与代谢途径的酶（UGT1A3、UGT1A4、HAO1）和凝血因子（F9、F13B）的基因是PEG IFNα治疗过程中表达量最高的肝脏特异性基因。尽管有大量的转录重叠，但在治疗4周后，48周获得HBsAg清除的患者和未清除的患者间有570个基因的转录谱存在趋势差异（nominal p < 0.05）。

此外，外泌体源性的肝脏特异性基因与HBV疾病状态的临床特征（如HBsAg清除）之间存在关联。

基于Gtex，外泌体表达的肝脏特异性基因Top20健康受试者（红色）；慢乙肝患者基线水平（绿色）；慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗4周后（蓝色）

研究结论

血清外泌体测序展现了慢乙肝患者对PEG IFNα治疗应答的肝脏相关信号。这些发现表明，在HBV临床研究中，外泌体测序有可能作为一种非侵入性的方法来分析肝脏源性免疫应答。

肝霖君有话说

肝活检的侵袭性和高成本对HBV的临床研究造成了很大的局限性，目前对于肝脏源性的免疫应答检测较为困难。前期研究表明外泌体可将IFNα相关的miRNAs从巨噬细胞转移到HBV感染的肝细胞，从而抑制HBV的复制和表达（相关链接），可见外泌体对于IFNα治疗过程中的肝脏免疫应答具有重要作用。基于此，本研究发现外泌体转录谱可以展现慢乙肝患者对于PEG IFNα治疗应答的肝脏相关信号，可无创分析肝脏源性免疫应答，有利于研发便于预测患者的治疗疗效的检测方法。

END

参考文献： 

Cortese M, Zhang L, Pan D, et al. Identification of liver-associated gene signatures from serum exosomes in patients with chronic hepatitis B. EASL2023, Abstract (TOP-101).
 

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