编者按
 

2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次在指南中明确了“不确定期”人群的定义，并指出相较于免疫耐受期和非活动期人群，这部分患者仍然有相对较高的疾病进展风险，建议抗病毒治疗（相关链接）。近年来，对于这部分患者的治疗和远期结局也备受关注。

曾在第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）摘要上发表的一项关于接受抗病毒治疗的不确定期慢乙肝患者肝癌发生风险的相关研究（相关链接）已于近期在Hepatology发布完整结果。这是一项大型、多中心、多种族的回顾性队列研究，结果表明：接受抗病毒治疗的不确定期慢乙肝患者5年、10年和15年肝癌发生率分别为2.5%、3.9%和9.4%，显著低于未经治疗的患者；抗病毒治疗可降低不确定期患者70%肝癌发生风险，是肝癌发生风险降低的有力预测因素。

研究方法

本研究来自美国、欧洲和亚洲的14个地区，根据AASLD指南，纳入≥ 18岁的初治不确定期慢乙肝患者。接受抗病毒治疗的患者在开始治疗之前仍处于不确定期，并持续接受治疗直到随访结束。采用逆概率加权（IPTW）分析平衡两组间的临床特征。

AASLD指南慢性HBV感染自然史分期*ALT正常值上限（ULN）：35 U/L（男）；25 U/L（女）

患者基线

共纳入855名（59%男性）初治无进展期肝纤维化的慢乙肝患者（405例接受抗病毒治疗，450例未接受治疗），94%为亚洲人。平均年龄46 ± 13岁，中位ALT为38（IQR，24 - 52）U/L，平均HBV DNA为4.5 ± 2.1 log10 IU/ml，20%为HBeAg阳性，12.2%患有Ⅱ型糖尿病，67.4%的患者FIB-4 < 1.45，其余患者为1.45 - 3.25。IPTW平衡后，两组患者基线特征相似。IPTW队列纳入819例患者（394例接受抗病毒治疗，425例未接受治疗）。

• 未治疗的患者基线日期：定义为第二次检测ALT和HBV DNA确定患者处于不确定阶段的日期；

• 接受抗病毒治疗的患者基线日期：定义为抗病毒治疗开始的日期。 

研究结果

1. 抗病毒治疗显著降低不确定期慢乙肝患者的肝癌发生风险

在IPTW队列中，共有38例患者进展为肝癌，11例接受抗病毒治疗，27例未治疗。接受抗病毒治疗的患者5年、10年和15年肝癌发生率分别为2.5%、3.9%和9.4%，而未接受治疗的患者肝癌发生率分别为2.7%、14.7%和19.1%（P = 0.02）。

在整个随访过程中总体未经治疗与接受治疗的不确定期患者的肝癌发生率

Landmark分析发现，抗病毒治疗可显著降低治疗5年后的肝癌发生风险（前5年：P = 0.67，5年及之后：P = 0.007）。

Landmark分析未经治疗与接受治疗的不确定期患者的肝癌发生率

2. 抗病毒治疗是不确定期患者降低肝癌发生风险的有力预测因素

在未经调整的分析中，抗病毒治疗（HR 0.4，95% CI 0.2 - 0.9，P = 0.02）与肝癌发生风险降低有关。而年龄> 45岁（HR 2.4，95%CI 1.2 - 5.0，P = 0.02）、男性（HR 33.2，95% CI 3.6 - 309.0，P = 0.002）和HBeAg阳性（HR 3.18，95% CI 1.69 - 6.01，P < 0.001）与更高的肝癌发生风险相关。

在对年龄、性别、是否患有糖尿病、血小板计数、ALT、HBV DNA和HBeAg状态进行多变量校正后，抗病毒治疗仍然是肝癌风险降低的一个强有力的预测因素（aHR 0.3, 95% CI 0.1  - 0.6, P = 0.001），而年龄> 45岁（aHR 4.6，95% CI 2.1 - 10.1，P < 0.001）、男性（aHR 32.5，95% CI 3.5 - 304.4，P = 0.002）、ALT ≥ ULN（aHR 2.4，95% CI 1.0 - 5.6，P = 0.05）和HBeAg阳性（aHR 3.7，95% CI 1.8 - 7.7，P < 0.001）是肝癌发展的独立预测因素。

3. 45岁以上、HBeAg阳性、HBV DNA ＞ 1000 IU/mL的患者，接受抗病毒治疗的远期获益更显著

在45岁以上的患者中，接受抗病毒治疗的患者5年、10年和15年肝癌发生率（2.6%、5.0%和14.7%）均低于未接受治疗的患者（5.0%、19.0%和24.0%）（P = 0.04）。然而，在45岁及以下的患者中，两组间的差异无统计学意义。

未经治疗与接受治疗的45岁以上

不确定期患者的肝癌发生率比较

无论ALT水平是否高于ULN，接受抗病毒治疗的患者肝癌发生风险均低于未治疗的患者（ALT ≥ ULN：P = 0.05；ALT < ULN：P = 0.04）。

ALT ≥ ULN的不确定期患者，

未经治疗与接受治疗的肝癌发生率比较

ALT < ULN的不确定期患者，

未经治疗与接受治疗的肝癌发生率比较

在HBV DNA > 1000 IU/mL的患者中，抗病毒治疗的患者肝癌发生率较低（P = 0.007），而在HBV DNA ≤ 1000 IU/mL的患者中没有显著差异（P = 0.96）。

HBV DNA > 1000 IU/mL的不确定期患者，

未经治疗与接受治疗的肝癌发生率比较

男性接受治疗的患者肝癌发病率显著低于未治疗的患者（P = 0.03）。由于进展为肝癌的女性患者只有一例，为未治疗的患者，导致在女性患者中接受治疗和未治疗亚组间没有显著差异（P = 0.40）。

此外，在HBeAg阳性的患者中，接受治疗的患者肝癌发生率低于未治疗的患者（P = 0.0005），而在HBeAg阴性患者中没有显著差异（P = 0.83）。

4. 抗病毒治疗可降低不确定期患者70%的肝癌发生风险

使用35岁的年龄下限进行敏感性分析，结果发现35岁以上接受抗病毒治疗的患者肝癌发生率显著低于未治疗的患者（P = 0.005）。在校正了年龄、性别、糖尿病、血小板计数、ALT、HBeAg状态和HBV DNA水平的多变量分析中，抗病毒治疗可降低70%的肝癌发生风险（aHR 0.3，95% CI 0.2 - 0.7，P = 0.003）。年龄> 35岁与肝癌风险增加3倍相关，尽管相关性无统计学意义（aHR 3.0，95% CI 0.9 - 9.5，P = 0.06）。

  肝霖君有话说

“不确定期”慢乙肝患者占比较大，约占28% - 55%。已有研究表明，超70%不确定期患者存在显著肝组织学疾病进展风险（相关链接），且肝癌发生风险比非活动期患者高14倍（相关链接）。本研究表明，接受抗病毒治疗可降低不确定期患者70%的肝癌发生风险，可有效改善其远期结局。因此，应更积极考虑对不确定期慢乙肝患者开展抗病毒治疗，治疗策略及其对远期结局的影响仍需进一步研究。目前，针对HBeAg阴性不确定期慢乙肝观察研究（领航）项目已在全国范围内正式启动，旨在评价不确定期慢性HBV感染者的长期预后及抗病毒治疗的疗效和安全性，相信可以造福于更多的不确定期患者（相关链接）。

参考文献： 

Huang DQ, Tran A, Yeh ML, et al. Antiviral therapy substantially reduces hepatocellular carcinoma risk in chronic Hepatitis B patients in the indeterminate phase[J]. Hepatology, 2023.

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