编者按：目前关于核苷（酸）类似物（NA）经治的慢乙肝临床治愈的研究证据已经越来越多，但对于一些HBeAg阳性的非优势初治慢乙肝患者，循证医学证据相对较少，HBsAg清除率仍然较低。为了使患者能够尽早获得持久的免疫控制和改善远期结局，临床上一直在不断探索更为有效的抗病毒治疗策略。已有研究表明，长期NA经治后HBeAg仍然阳性的慢乙肝患者经换用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα），HBsAg下降幅度和HBeAg血清学转换率均显著提高（相关链接）。
近期，来自上海复旦大学公共卫生临床中心黄玉仙教授、陈良教授和上海复旦大学华山医院张继明教授团队联合发表的一项多中心、随机对照研究再次证实NA经治的HBeAg阳性慢乙肝患者经加用或换用PEG IFNα治疗后，HBeAg血清学转换率和HBsAg下降幅度均显著高于继续NA单药治疗。

研究方法本研究为多中心、随机对照试验，慢乙肝患者来自2017年9月至2022年1月在上海三家不同三甲医院接受恩替卡韦（ETV）治疗至少2年，这些患者按1 : 1 : 1的比例随机分为3组，分为PEG IFNα加用组、PEG IFNα换用组和NA单药组。PEG IFNα的疗程为48周，每12周进行随访，其中换用组和加用组前12周内每4周随访一次。随访24周内，加用组和NA单药组的患者继续维持ETV治疗。换用组在前8周时维持ETV治疗，治疗48周后获得HBeAg血清学转换的患者终止抗病毒治疗，未获得HBeAg血清学转换的使用ETV治疗。纳入标准：（1）18 - 50岁（2）HBeAg阳性、HBeAb阴性（3）HBsAg < 3000 IU/mL（4）HBeAg < 200 S/CO（5）HBV DNA < 50 IU/mL （6）ALT < 5 ULN
主要疗效指标为治疗48周时的HBeAg血清学转换率，次要疗效指标为48周和72周的HBeAg 清除率、HBsAg血清学转换率和HBsAg下降幅度等。

随机试验设计流程图

患者特征纳入符合条件的患者153例，随机分为加用组50例、换用组52例、NA单药组51例，其中16例因不同原因退出试验，最终137例患者接受治疗。中位年龄为37（IQR 32 - 42）岁，入组前中位ETV治疗时间为4.0（IQR 3.0 - 5.0）年。77.1%为男性，20.9%曾接受过（PEG）IFNα治疗。中位HBsAg水平为3.20 log10 IU/mL、中位HBeAg水平为 0.91 log10 S/CO、中位ALT水平为21 IU/L，三组患者在基线特征上没有显著差异。
患者基线特征

研究结果01 PEG IFNα加用组和换用组的HBeAg血清学转换率均显著高于NA单药组PEG IFNα加用组和换用组在48周时的HBeAg血清学转换率均显著高于NA单药组（18.0% vs. 2.0%，p = 0.007；19.2% vs. 2.0%，p = 0.005），但加用组和换用组之间未见明显差异。在24周随访结束时，与NA单药组相比，加用组和换用组的HBeAg血清转换率仍然较高（20.0% vs. 3.9%，p = 0.012；23.1% vs. 3.9%，p = 0.005）。

患者的HBeAg血清学转换率

02 PEG IFNα加用组和换用组48周HBsAg低水平及HBsAg大幅下降的患者明显多于NA单药组48周时，加用组和换用组中HBsAg < 100 IU/mL 的患者比例分别为30.0%和 34.6%，显著高于NA单药组的0% （p < 0.001）；加用组和换用组中HBsAg < 10 IU/mL的患者比例分别为14.0%和 17.3%，显著高于NA单药组的0%（p = 0.01）。48周时，加用组和换用组中HBsAg水平较基线下降幅度> 1 log10 IU/mL 的患者比例也显著高于NA单药组（32.0% vs. 0%，p < 0.001；38.5% vs. 0%，p < 0.001）。

患者的HBeAg血清学转换率

 患者的次要疗效指标比较

03 PEG IFNα加用组和换用组的HBsAg下降幅度显著高于NA单药组

从基线到48周，加用组和换用组的HBsAg水平逐渐呈下降的趋势，但NA单药组保持稳定。加用组和换用组在48周的HBsAg下降幅度显著高于NA单药组（-0.90 ± 1.10 vs. -0.06 ± 0.29 log10 IU/mL，p < 0.001；-0.92 ± 1.11 vs. -0.06 ± 0.29 log10 IU/mL，p < 0.001）。

不同治疗方案下患者HBsAg的变化水平

此外，根据在72周时是否实现HBeAg血清学转换，将加用组和换用组的患者进一步分为应答组和无应答组，其中有HBeAg应答组的HBsAg降低幅度明显高于无应答组（p < 0.01）。

肝霖君有话说

该研究再次证实，对于NA长期治疗的慢乙肝患者，可通过加用或换用PEG IFNα的治疗策略，有助于提高患者的抗病毒治疗疗效，达到理想的治疗结局。实现HBeAg血清学转换意味着宿主得到了较为稳定的免疫学控制，但相关研究表明HBeAg清除后仍有疾病复发的风险，获得HBsAg清除是长期获益的最佳停药标准（相关链接）。我们也发现对于NA核苷经治HBeAg阳性且HBsAg水平较高的慢乙肝患者追求临床治愈要比HBeAg阴性且HBsAg低水平的患者难一些，因此这类患者可能需要更长的治疗时间或是优化的治疗策略。
目前领域内医生一直在不断探索个体化的治疗策略，以满足不同乙肝人群的临床治愈需求，比如巩固治疗、联合治疗、延长治疗（相关链接一、二、三）、间歇治疗（相关链接）等等，我们相信随着这些策略更好的临床应用将会有更多慢乙肝患者从中获益。

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参考文献：Hu QK, Qi X, Yu YQ, et al. The efficacy and safety of adding on or switching to peginterferon α-2b in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with long-term entecavir treatment: A multicentre randomised controlled trial [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022.

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